神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体肿瘤，起源于交感神经系统。对于高危患者，尤其是诊断时年龄大于18个月、伴有MYCN基因扩增或远处转移的患儿，治疗过程漫长且复杂，通常包括化疗、手术、大剂量化疗联合干细胞移植、放疗和免疫疗法。即便如此，其五年生存率仍仅约一半，难治或复发病例的预后尤为严峻。
然而，随着医学研究的不断深入，特别是靶向治疗和免疫疗法的兴起，一些原本预后极差的神经母细胞瘤患儿也迎来了长期生存的希望。以下两个案例，便是这些突破性进展的生动写照。
BARD1突变：靶向PARP抑制剂带来转机
2017年，Stephanie Uy的22个月大女儿Aspen被诊断出患有IV期高危神经母细胞瘤。在她们所在的菲律宾，Aspen接受了化疗、原发灶切除、大剂量化疗联合干细胞移植和放疗。但当时，在美国、欧洲及部分亚洲地区已成为高危患者标准治疗一部分的免疫疗法，在菲律宾尚未普及。
经过一年多的治疗，Aspen（后改名为Maria）的病情仍未完全缓解。就在家人准备接受现实时，他们得知美国圣犹大儿童研究医院正在开展一项针对难治性高危神经母细胞瘤患儿的研究，Maria符合入组标准。
圣犹大医院的Sara Federico博士是这项研究的主要研究者。她长期致力于神经母细胞瘤的研究和临床试验。Federico博士及其团队此前已证实，在治疗序列末期使用针对GD2（神经母细胞瘤细胞表面关键蛋白）的抗体进行免疫治疗具有重要价值，并且将化疗与抗GD2抗体联合用于诱导治疗能进一步改善预后。
2019年，Maria来到圣犹大医院，接受了化疗联合免疫疗法。虽然取得部分缓解，但骨髓中仍有大量病灶。难治性疾病意味着预后不良。
在接受治疗的同时，Maria进行了基因组检测，结果发现她携带了相对罕见的BARD1基因突变。这一发现提示，她的癌症可能对不同的治疗方法产生应答。
与成人实体瘤相比，神经母细胞瘤的基因突变相对较少，基因组通常较为“安静”。但一旦发现可操作的突变，便可能带来重要的治疗机会。对于Maria，研究人员确定了这一潜在的靶向治疗靶点。
BARD1突变也见于某些乳腺癌，这类突变可能对一类称为PARP抑制剂的靶向药敏感。PARP抑制剂通过干扰癌细胞的DNA修复过程来发挥作用。Maria接受了实验性的治疗方案：PARP抑制剂他拉唑帕利（talazoparib）联合化疗药物伊立替康（irinotecan）。
令人欣喜的是，Maria对这一联合疗法反应良好，现已9岁，无癌生存，在学校表现出色。这一治疗成功案例是首次报道，Federico博士团队已将此病例发表在《新英格兰医学杂志》上。基于此成功经验，Federico博士团队正进一步研究PARP抑制剂联合化疗在伴有DNA修复缺陷相关基因突变的儿童患者中的应用。
Federico博士表示：“Maria对这种疗法产生应答并在停药多年后仍无疾病证据，这令人非常兴奋。它突显了神经母细胞瘤诊断的巨大变异性，也表明该领域的成功依赖于多方向的研究和治疗方法。”
除了罕见的BARD1突变，神经母细胞瘤中还可能发现ALK基因突变，约占病例的15%，同样存在现有靶向药治疗的机会。
CAR-T细胞疗法：早期患者实现18年无病生存
今年2月，美国贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的研究团队报道了一个令人瞩目的病例：一名女性在接受实验性CAR-T细胞疗法治疗难治性神经母细胞瘤18年后，依然健康存活。
CAR-T细胞疗法是一种先进的免疫疗法。它通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其表达特定的抗原受体（在神经母细胞瘤中通常是针对GD2的受体），从而更有效地识别和攻击癌细胞。CAR-T疗法已在白血病等血液肿瘤中取得了持久缓解，但在包括神经母细胞瘤在内的实体瘤中的作用仍在探索中。
针对神经母细胞瘤的CAR-T细胞疗法策略最早由贝勒医学院的研究人员开发，并在2004年至2009年间在高危神经母细胞瘤患者中进行了测试。
这名作为儿童参与该研究的患者，如今已是两个健康孩子的母亲，并且保持无病状态。她的病例是迄今为止已知的使用CAR-T细胞疗法治疗癌症患者的最长生存记录。在11名接受CAR-T治疗的活动性疾病患者中，有两人获得了持续应答——这名女性和另一名健康存活8年后失访的患者。其余患者已不幸去世。
贝勒医学院的研究员Andras Heczey博士虽然未参与最初的CAR-T试验，但与研究者密切合作。他表示，这项长期随访结果“确实证明了神经母细胞瘤患者可以通过单次CAR-T细胞输注获得治愈”，即使是使用2004-2009年研究中的第一代CAR-T疗法。
Heczey博士强调：“我们需要幸存者。现在最大的问题是，如何从少数长期幸存者转变为大多数患者都能达到持久完全缓解的可靠预期？”
全球各地的研究团队正在努力寻找答案。Heczey博士的实验室正在研究如何改进用于神经母细胞瘤患者的CAR-T疗法。今年早些时候，他的团队发表论文，描述了一种帮助CAR-T细胞更有效地增殖和攻击实体瘤的新机制。
Heczey博士认为：“新一代疗法为这些患儿带来了巨大的希望。”
CAR-T疗法可能引起细胞因子释放综合征等全身炎症反应。对于已经接受过一系列毒性治疗的神经母细胞瘤患者来说，限制毒性尤为重要。
2023年，意大利的研究团队测试了一种经过基因工程改造、带有“自杀基因”（作为安全开关，可在出现严重不良反应时清除细胞）的GD2靶向CAR-T细胞。研究表明，这种方法在复发或难治性高危神经母细胞瘤患者中不仅安全，而且三分之一的患者获得了完全缓解，这为CAR-T疗法在神经母细胞瘤治疗中的应用提供了进一步的可能性。
Federico博士希望改进后的CAR-T疗法能成为治疗武器库中的重要补充。她认为：“有一部分患者会对这种疗法反应良好，关键在于如何识别出他们。”
其他类型的免疫细胞也在被研究用于高危神经母细胞瘤，包括自然杀伤T（NKT）细胞。Heczey博士解释说，NKT细胞通过间接方式控制肿瘤生长，它们攻击肿瘤相关的巨噬细胞——一种浸润肿瘤并帮助其生长的白细胞。
Heczey博士及其同事设计了CAR-NKT细胞，它们既能直接靶向癌细胞，又能保持攻击巨噬细胞的能力，提供了一种双管齐下的方法。2023年，他们发表了一项针对12名神经母细胞瘤患儿的试验结果，其中5名患儿对治疗产生应答，1名获得了“相当持久的完全缓解”。
灵活多元的研究环境
高危神经母细胞瘤的大多数临床试验都是小型早期研究。美国神经母细胞瘤新方法治疗（NANT）联盟等研究医院网络在其中发挥着关键作用。该联盟成立于2000年，成员包括圣犹大医院和美国及欧洲的十多家机构。
Federico博士表示：“我们在高危神经母细胞瘤患者治疗中看到的许多改进，都始于NANT等合作组织。通过促进更多针对复发或难治性神经母细胞瘤患者的试验，可以在进入大型III期研究之前识别出有前景的药物和方法。”
Heczey博士认为，这种合作努力造就了神经母细胞瘤领域异常灵活的研究环境。合作“使我们能够快速招募足够的患者参与特定试验并获得答案。如果有效，那太棒了。如果无效，我们希望立即知道原因，以便继续前进并测试下一个想法。”
未来的研究将继续探索新的CAR应用、新型免疫治疗靶点、利用不同类型的免疫细胞以及更多针对特定基因突变的治疗方法。来自近期和早期临床试验的结果将不断更新，每一个长期生存的新故事都增添着希望。
值得注意的是，神经母细胞瘤治疗的大多数重大进展，包括CAR-T等细胞疗法，都来自联邦政府资助的学术研究，而这类研究目前正面临资金威胁。NANT联盟近期就美国国立卫生研究院（NIH）资助机构的资金削减发表了担忧声明。
Heczey博士承认，如果NIH资金大幅削减，保持研究势头将面临挑战。他希望NIH能继续提供支持，并吸引更多慈善资金和基金会。他补充说：“幸运的是，我们在神经母细胞瘤领域也有强大的儿童倡导团体。我相信未来几年我们将看到一些令人兴奋的改进。”
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Heczey披露持有与NKT细胞平台、CAR设计、细胞因子共表达及其他基因工程流程相关的专利，并与Waypoint Bio和Kite Pharma有咨询协议。Federico未披露财务关系。
Sara Federico, MD
Andras Heczey, MD
