乳腺癌是全球女性面临的最常见恶性肿瘤之一，其中三阴性乳腺癌（TNBC）因其高度侵袭性、易转移和缺乏特异性靶点而治疗难度较大，且发病率呈上升及年轻化趋势。面对这一挑战，提高乳腺癌的早期诊断率、精准评估肿瘤特性并及时治疗，是改善患者预后、延长生存期的关键。
传统的影像学检查手段，如超声、X线、CT和MRI，在乳腺癌早期筛查和诊断中发挥重要作用，但在敏感性和特异性方面仍存在局限性。随着分子生物学和医学影像技术的飞速发展，基于肿瘤特异性靶点的分子成像技术为乳腺癌的精准诊断开辟了新途径。通过利用特定的分子探针，可以无创、实时、精准地可视化肿瘤细胞的分子特征，为肿瘤的大小、位置、转移及代谢等提供更全面的信息。
神经毡蛋白-1（NRP-1）作为一种跨膜蛋白，在乳腺癌，尤其是TNBC的发生、发展、转移及患者预后中扮演着重要角色，已成为乳腺癌诊断和治疗的潜在靶点。因此，开发靶向NRP-1的分子探针，对于实现乳腺癌的“早诊早治”具有重要临床意义。
NRP-1的结构与功能及其在乳腺癌中的作用
NRP-1是一种非酪氨酸激酶表面糖蛋白，参与调控多种生长因子的信号通路，如血管内皮生长因子（VEGF）和血小板源性生长因子（PDGF）等。研究发现，NRP-1在正常组织中表达水平较低，但在乳腺癌细胞中却异常高表达。它通过促进肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞凋亡、增强肿瘤细胞干性等多种途径，驱动乳腺癌的发生与进展。此外，NRP-1的表达水平也被认为是影响乳腺癌患者预后的重要独立因素，对指导治疗和评估疗效具有临床指导价值。因此，将NRP-1作为乳腺癌的重要分子靶点进行靶向成像，有望实现肿瘤的良恶性评估和精准治疗。
靶向NRP-1分子探针的研究进展概况
近年来，研究人员积极开发多种靶向NRP-1的分子探针用于乳腺癌的诊断显像。根据不同的显像技术和作用机制，这些探针主要包括放射性核素分子成像探针和光学分子成像探针等。
核医学显像利用放射性核素（如68Ga、99mTc）与靶向配体结合形成的放射性分子探针，通过PET或SPECT技术检测肿瘤细胞或组织。这种方法灵敏度高，可用于乳腺癌的诊断、转移病灶检测和疗效评估。例如，［68Ga］Ga-NOTA-PEG4-CK2和［99mTc］Tc-HYNIC-A7R等探针已在研究中显示出潜力。
光学成像，特别是近红外荧光（NIRF）成像，具有分辨率高、生物相容性好等优点，常用于癌症诊断筛查、肿瘤边界可视化及手术导航。靶向NRP-1的光学分子探针通过将NRP-1识别序列与荧光团结合，实现特异性靶向并产生荧光信号进行NIRF成像，有望成为乳腺癌切除手术图像导航的新工具，如QS-1/QS-2和RPP@TQTCD等。
多模态成像结合了多种单一成像技术的优势，如PET/NIRF和PET/CT，能够提供更全面的乳腺癌结构和功能代谢信息。例如，靶向NRP-1的PET/NIRF双模态分子探针［68Ga］Ga-NODAGA-K(Cy5)DKPPR，有望实现术前PET快速定位和术中NIRF荧光导航，提高肿瘤切除的精准性。
下表展示了用于乳腺癌诊断的不同种类的NRP-1靶向探针（表格内容请参考原始图片）：
NRP-1靶向PET分子探针的最新研究进展
PET成像技术以其高敏感性、强特异性、无创实时成像和定量分析能力，在肿瘤诊疗中发挥着重要作用。靶向肿瘤标志物的多肽片段因其易于合成修饰、高特异性和低免疫原性，是极具潜力的PET成像载体。
研究人员开发了新型多肽类NRP-1靶向PET分子探针，如［68Ga］Ga-NOTA-CK2和［68Ga］Ga-NOTA-PEG4-CK2。体内外研究表明，PEG修饰显著改善了探针的药代动力学特性。这些探针能有效靶向NRP-1过表达的TNBC，并能灵敏、实时、准确地监测化疗药物诱导的NRP-1表达水平变化。这一进展为NRP-1过表达乳腺癌的临床诊断、分期、治疗方案制定和疗效评价提供了重要信息。
此外，双靶点探针的研究也取得了进展。例如，同时靶向NRP-1和整联蛋白αvβ3的PET显像探针68Ga-DOTA-RGD-ATWLPPR，通过结合两种不同的靶向多肽，有效提高了肿瘤检测的灵敏度和特异性，并展现出更佳的图像靶本比，有望实现对乳腺癌更精确的定位和定量检测。
NRP-1靶向SPECT分子探针的最新研究进展
SPECT成像技术利用单光子核素标记药物，实现体内分子标志物的功能代谢可视化。其优势在于所使用的核素半衰期较长、易于制备和运输，成本相对较低，易于临床推广。虽然分辨率相对较低，但结合CT的SPECT/CT融合机型弥补了这一不足。
研究人员利用99mTc标记NRP-1靶向多肽，开发了新型SPECT显像探针99mTc-CK3，在TNBC模型中显示出在肿瘤部位的蓄积，有望为乳腺癌的诊断、分期及疗效评估提供新手段。
同时靶向NRP-1和VEGFR2的双靶点探针［99mTc］Tc-HYNIC-A7R和［99mTc］Tc-HYNIC-DA7R，在乳腺癌模型中显示出在肿瘤组织的明显累积，且具有快速的血液清除效率和较高的肿瘤/肌肉摄取比值，提高了图像对比度。
另一项研究利用环肽iRGD能特异性结合整联蛋白αvβ3并激活NRP-1内化途径的特点，设计合成了同时靶向NRP-1和整联蛋白αvβ3的双靶点SPECT显像探针99mTc-HYNIC-iRGD。该探针在乳腺癌模型中显示出良好的生物相容性和肿瘤蓄积，尤其在检测肺转移方面具有良好敏感性。这类双靶点探针不仅有助于识别肿瘤耐药机制，更重要的是，通过标记放射性治疗核素，有望实现比单靶向药物更好的放射性治疗效果，具有广阔的临床应用前景。
NRP-1靶向NIRF分子探针的最新研究进展
荧光成像作为一种广泛应用的医学影像技术，具有广阔的应用前景。目前已开发出多种靶向NRP-1的荧光分子探针用于乳腺癌的早期检测。
新型NIRF探针Cy5-CK3通过将荧光染料Cy5与多肽CK3结合，在乳腺癌模型中显示出在肿瘤部位的明显蓄积，为乳腺癌诊断提供了另一种选择。另有研究开发了两种靶向NRP-1的新型NIRF探针QS-1和QS-2，证明了它们对NRP-1具有高特异性靶向能力，并在肿瘤部位长时间滞留，显示出在乳腺癌诊断中的临床应用潜力，也为荧光成像技术在乳腺癌手术导航中的应用提供了新思路。
利用D-A-D型荧光探针的优势，研究人员将靶向NRP-1的高分子聚合物与荧光探针结合，形成纳米颗粒RPP@TQTCD，该纳米颗粒可通过特异性识别NRP-1提高在肿瘤中的摄取，并在激光照射下有效杀伤乳腺癌细胞，展现出较好的靶向成像和光热效应。
此外，靶向NRP-1的纳米药物FPPT@Axi，通过嵌合肽自组装封装抗血管生成药物阿西替尼，利用NRP-1介导的靶向机制在乳腺癌细胞和肿瘤组织中富集，结合光动力疗法能够诱导细胞凋亡并破坏肿瘤血管，展示了其作为乳腺癌诊断和治疗候选药物的临床转化潜力。
NRP-1靶向多模态分子探针的最新研究进展
多模态成像技术通过综合不同成像方式的优点，能够更全面地表征组织病理学特征，在临床中的应用日益广泛。
研究人员成功合成了新型NRP-1靶向PET/NIRF双模态分子探针［68Ga］Ga-NODAGA-K(Cy5)DKPPR，并在乳腺癌脑转移模型中进行了成像验证。该探针有望实现PET术前肿瘤定位和NIRF术中导航，通过辅助图像引导手术，减少肿瘤残留风险，提高肿瘤切除的彻底性。
总结与展望
随着分子影像技术和生物成像设备的不断发展，各类新型靶向NRP-1的分子探针在乳腺癌的早期诊断和治疗评估中扮演着越来越重要的角色。这些探针具备高敏感性、强特异性、实时无创监测等特点，展现出巨大的临床转化潜力。
然而，目前大多数探针仍处于临床前的动物实验阶段，距离真正的临床应用尚有距离，需要进一步深入研究以验证其安全性和有效性。特别是双靶点探针的研究和开发，将是分子影像技术的重要发展方向，有望推动靶向分子探针从单一诊断模式向诊疗一体化应用领域拓展，最终实现乳腺癌的早期精准诊断和个性化治疗。
对于正在与乳腺癌抗争的患者而言，了解这些前沿的诊断和治疗研究进展至关重要。精准的诊断是制定有效治疗方案的前提，特别是对于需要靶向药或抗癌药治疗的患者。获取全面的药物信息和专业的AI问诊服务，能够帮助患者更好地理解病情和治疗选择，尤其是在考虑海外购药或寻找仿制药时。
