肺癌作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其治疗进展备受关注。在靶向治疗领域，针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）药物，如奥希替尼和吉非替尼，已成为肺癌患者的基石疗法。然而，肿瘤细胞最终会产生耐药性，导致疾病进展和肿瘤复发，这给临床治疗带来了巨大挑战。目前，如何有效克服EGFR-TKI获得性耐药机制，仍是亟待解决的难题。
肺癌靶向治疗的挑战：EGFR-TKI耐药与持久细胞
在EGFR-TKI治疗早期，部分癌细胞会转变为一种可逆的药物耐受持久细胞（DTP）状态。这些DTP细胞与传统的获得性耐药不同，它们不一定伴随基因突变，但却能“潜伏”下来，并在药物选择压力下逐渐演变为真正的耐药表型，最终导致肿瘤复发和微小残留病灶（MRD）的形成。因此，精准清除这些早期出现的DTP细胞，对于延缓肺癌进展和提高EGFR-TKI疗效至关重要。
值得注意的是，DTP细胞表现出独特的代谢模式。与通常依赖无氧糖酵解的亲本癌细胞不同，DTP细胞更倾向于依赖线粒体呼吸来获取能量和生存。例如，在B-Raf原癌基因（BRAF）突变型黑色素瘤和肺腺癌中，持久存在的细胞都显示出对线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸β-氧化（FAO）的依赖性。深入理解DTP细胞的生存机制，无疑为开发新的抗癌药和治疗策略提供了方向。
突破性发现：DPP4驱动肺癌持久细胞代谢重编程
近期，上海交通大学医学院附属仁济医院罗晓莹和刘蕊团队在《Advanced Science》上发表了一项突破性研究，为克服肺癌EGFR-TKI耐药带来了新希望。该研究发现，二肽基肽酶4（DPP4）在EGFR-TKI诱导的DTP肺癌细胞中显著过表达，并被确定为潜在的治疗靶点。
研究揭示，DPP4通过上调线粒体转运蛋白肉碱棕榈酰转移酶1a（CPT1A），促进脂肪酸的吸收和氧化，从而驱动DTP细胞从糖酵解向氧化磷酸化（OXPHOS）的代谢转换。此外，DPP4还通过激活丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）-核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）信号通路，维持线粒体功能并降低EGFR-TKI诱导的细胞内活性氧（ROS）水平，帮助DTP细胞逃避药物毒性。
图1（图源自Advanced Science）
联合用药新希望：西他列汀与奥希替尼的协同效应
这项研究最令人振奋的发现是，将奥希替尼与DPP4抑制剂西他列汀联合使用，展现出显著的协同效应。在体内外实验中，这种联合疗法不仅能有效抑制肿瘤进展，还能显著减少残留肿瘤细胞数量和微小残留病灶。更重要的是，与单一疗法相比，奥希替尼与西他列汀的联合用药显著降低了肿瘤复发率，并延长了荷瘤小鼠的生存期。
这一发现为肺癌患者克服EGFR-TKI耐药提供了全新的靶向治疗策略。对于正在寻求更有效抗癌药或考虑海外购药、靶向药代购的患者而言，了解这类前沿研究进展至关重要。通过靶向抑制DPP4，有望破坏DTP细胞的持续代谢重编程，从而精准清除这些“顽固”的持久细胞，最终延缓肺癌复发，并显著提高EGFR-TKI的治疗效果。
展望未来：精准清除持久细胞，延缓肿瘤复发
这项研究为理解肺癌DTP细胞对EGFR-TKI的代谢适应性提供了深刻见解，并指明了针对这些持久细胞的潜在治疗方向。未来，随着更多临床研究的深入，西他列汀与奥希替尼的联合疗法有望为肺癌患者带来更持久的缓解和更好的生活质量。对于患者和家属而言，及时获取最新的药物信息和诊疗指南，并探索包括海外购药在内的多种抗癌药获取途径，将是战胜疾病的关键。
