癌症治疗领域正不断探索更安全、高效的策略。其中，分化疗法因其独特的优势备受关注，它旨在诱导肿瘤细胞“改邪归正”，分化为正常或接近正常的细胞，从而逆转其恶性增殖、侵袭和转移特性。在急性早幼粒细胞白血病（APL）的临床治疗中，全反式维甲酸（ATRA）与三氧化二砷的联合方案已取得显著成功，完全缓解率超过90%，远优于传统化疗。
然而，这种在血液肿瘤中表现卓越的靶向药，在神经母细胞瘤、肝细胞癌等实体瘤中的疗效却不尽如人意。究其原因，主要在于ATRA本身水溶性差、肿瘤靶向性不足，并且极易被细胞色素P450酶（特别是CYP26A1）迅速代谢，导致其在血液中的半衰期极短（仅30-45分钟），难以在肿瘤部位有效积累并发挥作用。这成为了ATRA在实体瘤治疗中亟待解决的核心瓶颈。
创新突破：ATRA纳米递送系统赋能实体瘤治疗
为了克服ATRA在实体瘤治疗中的代谢限制，四川大学生物医学工程学院/国家生物医学材料工程技术研究中心的聂宇教授和金蓉蓉副教授团队取得了突破性进展。他们成功开发出一种叶酸修饰的脂质复合物（FRA/siCYP26A1），巧妙地利用ATRA衍生物构建脂质纳米颗粒（RA），实现了ATRA与siCYP26A1（一种抑制CYP26A1代谢酶的siRNA）的高效共同装载与同步递送。这项创新研究以“ATRA derived lipid nanoparticles for co-delivery of siCYP26A1 to overcome metabolic limitations of differentiation therapy in solid tumors”为题，发表在国际权威期刊Journal of Controlled Release上，为实体瘤的分化治疗带来了新的希望。
双重机制：精准靶向与代谢抑制的协同效应
该新型纳米递送系统设计精巧，其核心载体是ATRA衍生物构建的脂质纳米颗粒RA，表面则包覆着叶酸修饰的透明质酸（HA）涂层。这种设计实现了ATRA与siCYP26A1的协同作用：
- 增强靶向摄取与循环累积：系统巧妙利用叶酸介导的靶向作用，引导纳米颗粒精准进入肿瘤细胞。更令人振奋的是，释放的ATRA能够上调细胞内叶酸受体β（FRβ）的表达，从而形成纳米颗粒摄取的正反馈机制，持续驱动后续纳米颗粒的内吞吸收，最终实现药物在肿瘤细胞内的循环累积。
- 抑制关键代谢酶：同时，共同递送的siCYP26A1能够精准抑制关键代谢酶CYP26A1的表达，有效阻断ATRA在细胞内的快速代谢，显著延长其作用时间并提升有效浓度。
显著疗效：动物模型验证新策略的潜力
实验结果充分验证了FRA/siCYP26A1系统的卓越疗效。经该系统处理的肿瘤细胞，其胞内ATRA浓度可达到临床常用药物13-顺式维甲酸和游离ATRA的10倍以上。肿瘤细胞分化标志物的表达峰值获得数量级提升，并伴随显著的细胞形态转变，有力证实了该系统能够有效逆转肿瘤细胞的恶性表型。
在动物模型上，FRA/siCYP26A1展现出惊人的抗肿瘤效果：对神经母细胞瘤异种移植物的生长抑制率高达90.2%，对原位肝细胞癌（肝癌）的抑制率也达到了77.4%，疗效显著，为这些难治性实体瘤带来了新的治疗曙光。
未来展望：实体瘤治疗的“去恶性化”新思路
这项研究构建了共同递送ATRA与siRNA以精准调控肿瘤细胞内药物浓度的创新治疗策略。通过“增强靶向摄取与循环累积”和“抑制关键代谢酶”的双效协同机制，成功突破了ATRA在实体瘤治疗中的核心瓶颈。这一成果不仅为神经母细胞瘤和肝癌等实体瘤提供了极具前景的新型疗法，更重要的是，它为实体瘤治疗提供了一种“去恶性化”而非单纯“细胞杀伤”的全新思路，预示着未来癌症治疗可能走向更温和、更精准的方向。随着更多靶向药和抗癌药的研发进展，以及仿制药的普及，癌症患者将拥有更多治疗选择。
本研究由四川大学聂宇教授、金蓉蓉副教授担任论文通讯作者，博士研究生杨焕为第一作者。研究得到了荷兰莱顿大学张贺阳老师、澳门大学陈美婉教授、四川大学华西医院张巍教授的指导和帮助，并获得了国家自然基金、四川省科技计划项目等项目的支持。
