引言：免疫治疗新篇章与CD40的崛起
肿瘤免疫治疗已成为现代癌症治疗中备受瞩目的前沿领域。继以PD-1、CTLA-4、PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）疗法在多种癌症中取得显著成效后，科学家们正积极探索新的免疫靶点，以进一步提升治疗效果。与ICI疗法主要维持现有抗肿瘤活性不同，CD40、ICOS、CD27等刺激性免疫靶点旨在通过激动剂激活免疫反应的早期阶段。
在这些刺激性靶点中，CD40因其在抗原呈递过程中的关键作用而备受关注。研究表明，CD40激动剂不仅能直接激活树突状细胞（DC）、B细胞等免疫“指挥官”，还能有效重塑肿瘤微环境（TME），甚至有望将对传统免疫疗法不敏感的“冷肿瘤”转化为敏感的“热肿瘤”。这使得CD40激动剂在癌症免疫治疗中展现出巨大的应用潜力。
CD40/CD40L：连接固有免疫与适应性免疫的桥梁
强大的特异性免疫反应需要固有免疫系统和适应性免疫系统的协同配合。肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）的配体及其受体在免疫反应的多个关键环节中发挥介导作用，其中就包括CD40/CD40L（CD154）。
抗原特异性T细胞的有效识别依赖于特异性抗原呈递细胞（APC）的存在和功能，如B细胞和DC细胞。这些APC通常在细胞表面表达共刺激受体CD40（TNFRSF5）。
CD40是一种重要的免疫细胞通讯介质，连接着固有免疫和适应性免疫。它不仅存在于血小板、B细胞和髓系细胞中，也表达于内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞甚至某些肿瘤细胞表面。CD40的同源配体CD154（TNFSF5/CD40L）主要表达于血小板、粒细胞、活化T细胞、活化B细胞和活化自然杀伤细胞（NK）等造血系统细胞，内皮细胞和平滑肌细胞也有少量表达。
CD40/CD40L的结构与信号通路
TNFRSF信号传导需要受体恰当的三维聚集和三聚体化。虽然TNFSF配体天然以三价功能单位存在，但受体通常分散在细胞表面。TNFSF配体以同源三聚体形式聚集，通过与细胞表面相应受体的相互作用，诱导受体组装成功能性的三聚体复合物，从而将信号传递到细胞内。
CD40作为膜结合分子，可通过细胞间直接接触或可溶性配体激活。CD40结合后，同源配体连接受体诱导形成特定的三聚体信号复合物，招募TNF受体相关因子（TRAFs）和NFκB激活剂-1（Act1）。信号复合物的组成取决于细胞类型，触发多种下游通路，包括JAK/Stat3、MKK/p38/ERK1/2、NFkB、JNK和PI3K信号传导。
CD40/CD40L的生物学作用：多维度调控免疫应答
CD40在单核细胞、巨噬细胞、DC细胞和B细胞上的表达对其免疫功能至关重要。CD40信号是单核细胞成熟的重要触发因素，主要驱动其分化为M1型巨噬细胞和DC细胞。CD40与DC细胞结合能促进细胞因子和趋化因子产生，诱导共刺激分子表达，增强抗原交叉呈递，从而增强抗原对T细胞的提呈，这一过程被称为“许可”。
B细胞也是CD40L活性的重要靶点。CD40L通过激活PI3K/Akt通路为活化的B细胞提供生存信号，使其维持寿命并分化为浆细胞。CD40/CD40L系统的缺陷与B细胞抗体类别转换和细胞超突变缺陷（hyper-IgM综合征）有关。
B细胞与活化的CD40L表达T细胞相互作用，还能增加MHC-II和共刺激分子表达，诱导Ig类别转换。活化的B细胞迁移到淋巴器官，向T细胞呈递抗原，并通过释放IL-6、IL-12p70、IFNγ、CXCL10、TNFα等免疫刺激性细胞因子和趋化因子支持免疫应答。CD40活化的B细胞还能通过促进TNFα和IFNγ分泌来诱导抗原特异性CD8+T细胞。体外活化的CD40表达B细胞进行过继细胞转移（ACT）治疗已被证明可提高抗肿瘤疗效。
CD40/CD40L与肿瘤免疫：重塑微环境，增强抗癌力
CD40/CD40L信号传导同步免疫反应固有、细胞和体液分支的能力，激发了其在抗肿瘤免疫中作用的广泛研究。
CD40激活的DC细胞可用于癌症疫苗治疗。CD40信号的另一个重要作用是将肿瘤相关巨噬细胞（TAM）从促肿瘤的M2型转变为抗肿瘤的M1型。改善肿瘤内M2/M1谱系的平衡，通过促进细胞毒性T细胞浸润和激活，可以提高抗肿瘤免疫反应，这在胰腺癌和胶质母细胞瘤等多个模型中得到了证实。
有趣的是，尽管CD40在许多组织中广泛表达，肿瘤细胞似乎更容易受到膜结合CD40L诱导的杀伤。在B16黑色素瘤模型中，DC细胞表达的膜结合CD40L可直接诱导CD40阳性肿瘤细胞凋亡。抗CD40抗体Lucatumumab和dacetuzumab对B细胞恶性肿瘤的临床效果可能归因于抗体介导的巨噬细胞吞噬和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。
CD40激动剂药物开发现状：临床探索与挑战
基于TNFRSF独特的受体聚集模式，下游信号依赖于具有精确结构和三维组成的激动剂化合物。诱导CD40信号的策略主要分为基于激动剂抗体或基于CD40L的方法。目前，临床开发中有多种激动性人抗CD40抗体，包括IgG1、IgG2、IgG突变抗体和双特异性抗体。
部分处于临床开发阶段的CD40激动剂：
- Selicrelumab（CP-870893, RO7009789）：一种完全人IgG2抗体，不依赖Fc结构域交联激活CD40。在胰腺导管腺癌（PDAC）的新辅助治疗研究中显示出良好的耐受性和TME调节证据，包括T细胞浸润、DC成熟和巨噬细胞复极化。
- CDX-1140：人IgG2单克隆抗体，激活机制独立于FcR交联。与帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者的I期试验显示良好安全性，并在先前抗PD-1/L1治疗进展的患者中观察到临床益处（稳定疾病）。
- APX005M：人源化IgG1单克隆抗体，通过Fc结构域突变增强与FcγRIIb结合，促进CD40交联并介导ADCC。与化疗（纳米紫杉醇和吉西他滨）联合或不联合纳武单抗（nivolumab）治疗转移性胰腺癌的II期研究未显著改善OS，但与更显著的肿瘤内免疫细胞浸润相关。在抗PD-1进展后的转移性黑色素瘤患者中，与纳武单抗联合治疗显示15%的客观反应率和持久反应。
- Mitazalimab（ADC-1013, JNJ-64457107）：靶向CD40的人IgG1单克隆抗体，设计为以FcγR依赖方式结合。在晚期实体瘤患者的I期研究中，静脉注射显示可控的安全性。
- 2141-V11：完全人IgG1 CD40抗体，Fc优化版本。在皮肤转移实体瘤患者中显示局部和远处抗肿瘤活性迹象。膀胱内给药用于非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的I期研究正在进行。与免疫毒素联合瘤内给药治疗复发性胶质母细胞瘤的I期研究显示安全性和早期疗效迹象。
- SEA-CD40：全人源非岩藻糖基化IgG1单克隆抗体。单药治疗晚期实体瘤和淋巴瘤的I期试验抗肿瘤作用较小。与化疗和帕博利珠单抗联合治疗转移性PDAC的疗效研究显示客观反应率达48%和38%，中位反应持续时间5.7个月。
- LVGN7409：IgG突变重组单克隆CD40抗体，工程化Fc片段选择性结合FcγRIIB。以FcγRIIB交联依赖方式激活CD40。单药治疗在2 mg/kg以下具有良好耐受性。
- RO7300490：针对CD40和成纤维细胞激活蛋白（FAP）的新型双特异性抗体。旨在直接重塑TME并可能避免全身毒性。与阿替利珠单抗（atezolizumab）联合或不联合治疗晚期实体瘤的I期研究正在进行。
- ABBV-428：另一种双特异性抗体，旨在通过与肿瘤抗原间皮素相互作用实现CD40的局部激活。与纳武单抗联合或不联合治疗晚期实体瘤的I期研究显示临床活性较小，可能与肿瘤细胞间皮素低表达有关。
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结语：展望CD40激动剂的未来
增强抗肿瘤免疫应答是肿瘤学最有前景的新进展之一，而CD40等TNFRSF成员是其中的重要靶点。尽管CD40激动剂的临床探索已进行多年，但有限的临床成功表明需要新的方法来充分释放这一信号通路的潜力。目前临床疗效有限可能与抗体的结构和功能特性有关。
然而，CD40激动剂具有广泛的靶向性，与化疗、免疫检查点抑制剂或其他疗法联合应用有望产生协同效应。随着研究的深入和新一代CD40激动剂的开发，相信不久的将来会产生更多令人鼓舞的临床数据，提高治疗效果，并为更多癌症患者拓宽治疗选择。
