肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占据绝大多数病例。尽管早期诊断和治疗手段不断进步，但对于晚期NSCLC患者，尤其是那些对现有疗法产生耐药性的患者，治疗选择依然有限。传统的化疗、免疫检查点抑制剂以及针对特定基因突变的靶向治疗虽取得一定成效，但耐药性是普遍挑战。因此，开发能够克服耐药、提高生存率和生活质量的新型治疗策略迫在眉睫。
TROP2是一种在多种肿瘤中高表达的跨膜蛋白，已成为抗体偶联药物（ADC）研发的重要靶点。TROP2-ADCs在乳腺癌、尿路上皮癌等领域已展现出显著疗效并获批上市。然而，在NSCLC领域，尽管潜力巨大，但此前的III期试验并未达到主要终点，这促使研究人员继续探索TROP2-ADCs在NSCLC中的应用前景。
芦康沙妥珠单抗（Sacituzumab tirumotecan，sac-TMT）正是一款新型的TROP2靶向ADC药物。它的设计理念是将强效细胞毒性药物精准递送至表达TROP2的肿瘤细胞，从而在提高杀伤肿瘤效果的同时，最大程度降低对正常组织的脱靶毒性。本研究旨在深入评估芦康沙妥珠单抗在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中的疗效与安全性，并特别关注其在EGFR突变患者中的潜在优势。
研究方法：两项关键临床试验
本研究整合了两项开放标签的临床试验数据：I/II期KL264-01试验和II期SKB264-II-08试验。KL264-01试验旨在全面评估芦康沙妥珠单抗在晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，包括剂量探索和扩展阶段。SKB264-II-08试验则专注于EGFR突变的NSCLC患者群体。
入组患者需满足一系列标准，包括年龄、晚期或转移性NSCLC诊断、对现有标准治疗耐药、存在可测量病灶、ECOG评分良好以及器官功能正常等。值得注意的是，KL264-01试验要求患者既往接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂（EGFR野生型）或EGFR-TKIs（EGFR突变型）治疗。SKB264-II-08试验则要求患者具有EGFR敏感突变并接受过铂类化疗。
在这两项研究中，芦康沙妥珠单抗均采用每两周一次、每次5 mg/kg的剂量进行静脉注射。研究的主要评估指标是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及药物的安全性。
研究结果：芦康沙妥珠单抗的疗效数据
在KL264-01试验中，共43例晚期NSCLC患者接受了芦康沙妥珠单抗治疗。总体数据显示，客观缓解率（ORR）达到40%（17/43），中位无进展生存期（PFS）为6.2个月。特别令人关注的是，在EGFR突变患者亚组中（22例），芦康沙妥珠单抗展现出更为突出的疗效：ORR高达55%（12/22），中位PFS更是延长至11.1个月。
这些在EGFR突变患者中的积极结果在独立的SKB264-II-08试验中得到了进一步验证。该试验纳入了64例EGFR突变NSCLC患者，观察到的ORR为34%（22/64），中位PFS为9.3个月。尽管数值略有差异，但两项研究均提示芦康沙妥珠单抗在EGFR突变、既往治疗失败的晚期NSCLC患者中具有显著的治疗潜力。
安全性分析：不良反应可控
安全性是评估新药的关键环节。在KL264-01试验中，绝大多数患者（105例，98%）报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），其中71%（76例）为≥3级TRAEs。SKB264-II-08试验中，所有患者均报告了任何级别的TRAEs，84%为≥3级TRAEs。
两项试验中最常见的TRAEs类型相似，主要包括贫血、白细胞计数下降、中性粒细胞计数下降（骨髓抑制相关）、口腔炎和脱发。值得庆幸的是，大多数不良事件的严重程度为轻度至中度，并且在接受对症支持治疗后，大多数患者的症状得到了缓解或恢复。
研究结论与展望
这项临床研究的结果令人鼓舞，表明芦康沙妥珠单抗作为一种新型TROP2靶向ADC，在既往接受过多种治疗的晚期NSCLC患者中展现出显著的抗肿瘤活性和可接受的安全性。尤其是在EGFR突变患者群体中观察到的更高缓解率和更长的无进展生存期，突显了芦康沙妥珠单抗在该特定亚群中的巨大治疗潜力，支持其作为单药疗法进一步开发的价值。
然而，研究也存在一些局限性，例如两项试验均为单臂设计，缺乏直接对照组，结果需结合历史数据进行解读；样本量相对较小，且主要为亚洲人群，结果的外推需谨慎；此外，部分EGFR突变患者未接受过第三代EGFR-TKIs治疗，这可能影响对药物在不同耐药背景下疗效的评估。
尽管存在这些局限，芦康沙妥珠单抗的初步临床数据为晚期NSCLC，特别是EGFR突变耐药患者，带来了新的治疗希望。未来的研究，包括更大规模的随机对照试验，将进一步明确其在临床实践中的地位。
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