急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性的血液系统恶性肿瘤，尤其常见于老年人群。对于那些身体状况不适合接受高强度化疗的AML患者，治疗选择相对有限，预后也往往不尽人意。因此，医学界一直在积极探索更安全、更有效的治疗方案。
近年来，维奈托克（Venetoclax）联合低甲基化药物（如阿扎胞苷 Azacitidine）已成为这部分不适合强化化疗的AML患者的标准一线治疗方案。尽管这一组合显著改善了缓解率，但大多数患者仍面临疾病复发或进展的挑战，长期生存率仍有待提高。为了进一步改善预后，研究人员将目光投向了新的联合疗法。
莫洛利单抗（Magrolimab）是一种新型的靶向药物，它针对癌细胞表面高表达的CD47蛋白。CD47被认为是癌细胞逃避免疫系统吞噬的“别吃我”信号。临床前研究显示，莫洛利单抗与维奈托克和阿扎胞苷联合使用，可能通过增强免疫介导的肿瘤细胞清除作用，从而协同提升抗肿瘤活性。早期的临床研究也提示了莫洛利单抗在这一患者群体中的潜在疗效和可接受的安全性。然而，这些早期发现需要在更大规模、设计更严谨的随机对照临床试验中得到验证。
ENHANCE-3试验正是在此背景下启动的一项关键性III期临床试验，旨在评估莫洛利单抗联合维奈托克和阿扎胞苷，对比单纯维奈托克和阿扎胞苷方案，在不适合接受强化化疗的初治AML患者中的疗效和安全性。
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研究方法
ENHANCE-3试验采用全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期设计。符合入组标准的患者被1:1随机分配至两个治疗组：莫洛利单抗组（接受莫洛利单抗联合维奈托克和阿扎胞苷）和安慰剂组（接受安慰剂联合维奈托克和阿扎胞苷）。随机化时考虑了年龄、欧洲白血病网（ELN）2017遗传风险分层和地理区域等因素。
药物剂量方案如下：莫洛利单抗采用逐步递增的起始剂量，随后每周或每两周给药。维奈托克和阿扎胞苷则按照已建立的方案给药（维奈托克每日400 mg，阿扎胞苷每日75 mg/m²，持续7天）。治疗周期为28天，持续至疾病进展、出现不可接受的毒性或符合其他终止标准。主要研究终点是总生存期（OS），次要终点包括完全缓解（CR）率和安全性。研究者根据国际标准对临床反应进行评估，并通过骨髓评估进行生物标志物研究和微小残留病（MRD）监测。
方法
ENHANCE-3试验是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。符合条件的患者被随机分配到莫洛利单抗组或安慰剂组，两组均接受维奈托克和阿扎胞苷治疗。患者按1:1的比例随机分组，随机化分层因素包括年龄、欧洲白血病网（ELN）2017年标准定义的遗传风险组和地理区域。莫洛利单抗的剂量方案为：在第1天和第4天给予1 mg/kg的起始剂量，第8天给予15 mg/kg，第11天和第15天给予30 mg/kg，随后每周一次，持续5周，然后每两周一次。所有患者均接受维奈托克（第1天100 mg，第2天200 mg，之后每天400 mg）和阿扎胞苷（第1至7天每天75 mg/m²）。治疗周期为28天，直至疾病进展、复发、失去临床获益、不可接受的毒性或其他研究终止标准。主要终点是总生存期（OS），次要终点包括完全缓解（CR）率和安全性。临床反应评估由研究者根据ELN 2017年的建议和国际工作组的标准进行。骨髓评估用于反应评估，并用于生物标志物研究和微小残留病（MRD）监测。
研究结果
ENHANCE-3试验共纳入378例患者，莫洛利单抗组和安慰剂组各189例。然而，由于中期分析显示联合莫洛利单抗未能带来预期的疗效改善（即无效），试验被提前终止。
最终分析时，莫洛利单抗组的中位随访时间为7.6个月，安慰剂组为7.4个月。结果显示，莫洛利单抗组的中位总生存期（OS）为10.7个月，而安慰剂组为14.1个月。完全缓解（CR）率在6个治疗周期内，莫洛利单抗组为41.3%，安慰剂组为46.0%。这些数据表明，在维奈托克和阿扎胞苷的基础上增加莫洛利单抗，并未能显著改善患者的总生存期或完全缓解率。
安全性分析
安全性方面，莫洛利单抗组的患者经历了更多的致命性不良事件，尤其是严重的感染和呼吸系统并发症。尽管两组在所有级别的感染、发热性中性粒细胞减少和中性粒细胞减少的发生率上相似，但莫洛利单抗组的贫血发生率更高（任何级别：51.3% vs 34.8%；≥3级：43.4% vs 26.1%）。不过，研究指出，贫血等不良反应通过剂量调整和输血支持等措施得到了适当管理。
结论
ENHANCE-3 III期临床试验的结果令人遗憾地表明，对于不适合接受强化化疗的初治急性髓系白血病患者，在维奈托克和阿扎胞苷的标准治疗方案中加入靶向药莫洛利单抗，未能改善患者的总生存期或完全缓解率。更重要的是，联合莫洛利单抗还导致了更多的致命性不良事件发生。
这项研究结果突显了在这一特定AML患者群体中进一步提高治疗效果所面临的挑战。尽管莫洛利单抗作为靶向CD47的药物在早期研究中显示出一定潜力，但其在联合维奈托克和阿扎胞苷治疗不适合强化化疗的AML患者中的应用，可能需要更深入的研究来理解其作用机制、优化患者选择或探索不同的联合策略。
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