肺癌的放射治疗是重要的抗癌手段，但部分患者面临治疗耐药的挑战。这种耐药性往往与肿瘤微环境中的多种复杂因素有关，例如在低氧条件下DNA损伤修复能力增强，以及放疗后程序性死亡配体1（PD-L1）和环氧合酶2（COX-2）表达水平的异常升高，这些都可能导致肿瘤细胞获得保护并产生免疫逃逸效应。寻找能够有效、便捷地同时解决这些障碍，特别是同步抑制PD-L1和COX-2表达的新方法，一直是肿瘤研究的热点。
在一项发表于《Biomaterials》杂志上的重要研究中，温州医科大学的谢聪颖、沈建良、Zhou Zaigang等研究人员共同揭示了一种创新策略。该研究证明，典型的一氧化氮（NO）气体供体具有同时抑制PD-L1和COX-2表达的潜力，这为逆转肿瘤免疫治疗耐药性开辟了新的视角。
为了实现NO在肿瘤部位的特异性释放，研究团队巧妙地设计并构建了一种名为SAB-NO的纳米颗粒。这是一种肿瘤谷胱甘肽（GSH）响应性NO气体纳米发生器，由NO供体亚硝酸异戊酯与血清白蛋白（SAB）偶联而成。SAB-NO纳米颗粒的作用机制独特：它能逆转肿瘤内部的缺氧状态，从而增加DNA损伤；同时，通过降低PD-L1的表达，它还能削弱肿瘤细胞的DNA损伤修复能力，打破了体外放疗面临的细胞保护屏障，显著提升了放射治疗的效果。更令人振奋的是，SAB-NO纳米颗粒与放疗的联合应用，通过对PD-L1和COX-2的协同抑制，有效避免了单独放疗可能诱导的免疫耐药效应，成功地将免疫抑制性的“冷”肿瘤转化为更易受免疫系统攻击的“热”肿瘤。总而言之，放疗与SAB-NO纳米颗粒的联合治疗在实验中几乎完全抑制了肺肿瘤的生长，充分展示了NO供体在通过规避潜在的细胞保护和免疫耐药机制，从而增强肿瘤免疫治疗敏感性方面的新作用。
放射治疗作为一种有效、经济且易于操作的治疗手段，广泛应用于肺癌等多种实体瘤的治疗。它主要通过在氧气充足的环境下产生活性氧（ROS），诱导DNA损伤，促使肿瘤细胞凋亡。此外，放疗还能通过增强抗原表达和呈递、诱导免疫原性细胞死亡（ICD）等方式，调节肿瘤微环境，增强T细胞浸润，从而协同杀伤肿瘤细胞。然而，实体肺肿瘤普遍存在的缺氧状态限制了ROS的产生和DNA损伤的程度，这是放疗效果不理想的重要原因。更复杂的是，放疗诱导的干扰素-γ（IFN-γ）会提高肿瘤细胞表面PD-L1的表达，这不仅会抑制T细胞的活性和浸润，还会通过稳定DNA损伤修复相关蛋白的mRNA来加速DNA损伤修复过程。同时，放疗介导的促炎微环境会增加COX-2的分泌，进一步带来细胞保护和免疫抵抗作用，导致肿瘤细胞凋亡减少和T细胞活性受限。理论上，肿瘤缺氧、COX-2分泌增加和PD-L1表达增加共同构成了放疗效果提升的障碍。
目前，临床上常用的PD-1/PD-L1抗体，如纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）和度伐利尤单抗（Durvalumab），主要通过阻断细胞膜上的PD-1/PD-L1通路发挥作用。然而，细胞质内的PD-L1蛋白也能稳定DNA损伤修复相关蛋白（如RAD50和NBS1）的mRNA，加速放化疗诱导的DNA损伤修复，从而限制治疗效果。鉴于大多数PD-1/PD-L1抗体难以影响细胞质定位的PD-L1功能，更无法逆转肿瘤缺氧，它们并非致敏放疗的理想选择。为了弥补这一缺陷，一些研究者开发了破坏氧化磷酸化（OXPHOS）代谢的纳米颗粒或小分子抑制剂。这些OXPHOS抑制剂或代谢破坏策略可以通过减少耗氧量来改善肿瘤缺氧，同时提高ADP/ATP比率，激活AMPK通路，进而促进PD-L1在S195位点的磷酸化，削弱其糖基化，加速蛋白酶体对PD-L1的降解。从这个角度看，OXPHOS抑制剂或代谢破坏纳米颗粒似乎比PD-1/PD-L1抗体更能增强放疗敏感性。但需要注意的是，这些策略可能诱导促炎微环境并增强ROS生成，反而可能提高COX-2的分泌，再次带来细胞保护和免疫抵抗作用。因此，迫切需要一种能够同时、选择性、轻松解决放疗多重缺陷的新方法。
图1 SAB-NO纳米颗粒的合成及其增强放疗和免疫治疗机制示意图（摘自Biomaterials）
在过去的二十年里，气体疗法在抗肿瘤领域展现出显著潜力。一氧化氮（NO）作为一种内源性抑制剂，通过抑制细胞色素氧化酶（复合物IV）功能，显著影响线粒体功能，降低线粒体耗氧量，从而逆转肿瘤缺氧。此外，NO供体还能阻止ATP产生，导致ADP/ATP比值升高。理论上，NO可能通过诱导AMPK通路激活，同时抑制细胞膜和细胞质定位的PD-L1，但这仍需进一步研究证实。同时，激活AMPK或影响其下游mTOR通路已被证明可以下调COX-2。因此，NO也可能有效降低COX-2的表达，这一点同样需要进一步证明。基于这些潜力，研究者相信NO具备同时抑制PD-L1和COX-2的能力，有望最有效地解决放疗面临的大部分问题。
与常见化合物不同，NO具有高反应性和短生物半衰期，因此必须在肿瘤部位精准给药才能发挥最佳治疗效果。为了克服这一挑战，研究人员开发了多种NO供体，但大多数仍难以实现理想的肿瘤分布和特异性NO递送。为了更好地在肿瘤中实现NO的选择性生成，研究团队将NO供体亚硝酸异戊酯与SAB偶联，合成了GSH反应性的S-亚硝基血清白蛋白（SAB-NO）纳米颗粒。SAB-NO纳米颗粒通过逆转肿瘤缺氧，增加了DNA损伤，有效解决了体外放疗中存在的肿瘤细胞保护问题。此外，SAB-NO纳米颗粒还通过降低PD-L1表达来抑制DNA损伤修复过程。与单一放疗不同，SAB-NO纳米颗粒与放疗的联合治疗，通过PD-L1和COX-2的协同抑制，有效地将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。综上所述，放疗和SAB-NO纳米颗粒的联合治疗最终在实验中几乎完全抑制了局部和远端肺肿瘤的生长，有力地揭示了NO供体通过规避潜在的细胞保护和免疫耐药作用，在增强肿瘤免疫治疗敏感性方面的新作用。
这项研究为肺癌等实体瘤的治疗提供了新的思路。对于正在寻求更有效抗癌方案的患者而言，了解最新的研究进展至关重要。同时，获取所需的靶向药、仿制药等药物也是治疗成功的关键一环。如果您对文中提及的PD-1/PD-L1抗体（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）或其他抗癌药物感兴趣，或希望了解海外购药途径，可以访问海外靶向药及仿制药代购服务。此外，如果您需要专业的药物信息或个性化的诊疗建议，可以尝试使用AI问诊服务，或查阅抗癌资讯获取更多信息。
