膀胱癌作为全球高发的恶性肿瘤，其恶性程度高、预后差，尤其是肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者，常常面临着极高的复发和转移风险。虽然以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断（ICB）疗法在临床上带来了突破，但残酷的现实是：仅有20%至25%的患者能从中获得长期缓解，绝大多数患者会面临免疫治疗耐药的困境。耐药之后该怎么办？
近日，美国爱因斯坦医学院的Xingxing Zang和Deyou Zheng教授团队在权威期刊发表了重要研究，揭示了全新免疫检查点B7x（又称B7-H4、B7S1或VTCN1）在膀胱癌免疫逃逸和耐药中的关键机制，并证实了联合靶向B7x可有效克服耐药，为无数面临耐药绝境的患者点亮了生存曙光。
B7x如何成为膀胱癌患者生存的“拦路虎”？
研究团队首先深入分析了TCGA数据库中403例肌层浸润性膀胱癌患者的数据。结果显示，肿瘤组织中B7x mRNA高表达的患者，其总体生存期显著缩短，死亡风险直接增加了60%。更值得警惕的是，B7x在高级别、管腔型及管腔浸润型亚型中呈现高度富集，而后两者正是临床上公认对化疗不敏感、侵袭性极强的恶性亚型。
图：B7x高表达与肌层浸润性膀胱癌患者总体生存期缩短及死亡风险升高显著相关
揭秘：B7x是如何重塑肿瘤微环境并导致耐药的？
为了彻底搞清楚B7x是如何帮助肿瘤细胞逃避免疫系统追杀的，研究团队通过动物模型进行了高维光谱流式分析。结果发现，B7x在肿瘤微环境中扮演了“免疫屏障”的角色，其机制主要表现在以下三个维度：
- 排斥抗肿瘤核心战力：在B7x阳性的肿瘤中，负责直接杀伤癌细胞的CD8+ T细胞、NK细胞、NKT细胞以及M1型巨噬细胞的比例大幅下降。
- 招募免疫抑制“帮凶”：免疫抑制性细胞（如M2型巨噬细胞、粒细胞样和单核样髓系来源抑制细胞MDSC）大量增加，形成了一个天然保护肿瘤的“屏障”。
- 诱导T细胞进入“失能”状态：虽然肿瘤内部仍有CD8+ T细胞存在，但它们处于一种非典型的耗竭状态，杀伤分子（颗粒酶B、CD107a）和炎性因子（IFN-γ、TNF-α、IL-2）的表达极低，完全失去了战斗力。
临床数据证实：B7x高表达预示PD-1/PD-L1抑制剂疗效不佳
这种在实验室中发现的耐药机制，在真实世界的临床试验中同样得到了印证。研究团队进一步分析了著名的IMvigor210临床试验（评估了阿替利珠单抗（泰圣奇, Atezolizumab）治疗肌层浸润性膀胱癌的疗效）数据。结果高下立判：
| 患者免疫治疗疗效反应 | B7x高表达患者比例 | 临床结局及预后影响 |
|---|---|---|
| 完全缓解（CR） | 仅 28% | 疗效显著，生存期长 |
| 疾病进展（PD） | 高达 53.3% | 易发生发生肿瘤耐药、进展或转移，总体生存期差 |
数据表明，在接受阿替利珠单抗治疗后获得完全缓解的患者中，只有28%表现为B7x高表达；而在疾病进展的患者中，B7x高表达的比例高达53.3%。此外，B7x高表达的肿瘤中，上皮-间质转化（EMT）信号通路显著上调，这意味着这类肿瘤细胞具有更强的侵袭和转移潜能。
强强联合：B7x阻断联合PD-1/PD-L1抑制剂逆转耐药
既然B7x是导致免疫治疗耐药的罪魁祸首，那直接将其阻断，能否重新激活免疫系统？
研究团队在小鼠模型中进行了联合治疗实验。结果令人振奋：虽然B7x阳性的膀胱肿瘤对单药PD-1或PD-L1抗体完全耐药，但当抗B7x抗体联合抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4疗法时，能够产生强烈的协同效应，显着降低肿瘤负荷，成功逆转了耐药性！
图：联合B7x阻断疗法可显着降低膀胱肿瘤负荷并克服PD-1/PD-L1阻断耐药
这一发现具有极其重要的临床转化价值。这意味着，对于那些在接受阿替利珠单抗等免疫治疗后不幸耐药的膀胱癌患者，未来联合B7x阻断剂可能会成为他们“死里逃生”的关键方案。目前，针对B7x的阻断抗体已经进入I期临床试验，有望在不久的将来正式应用于临床。
面对耐药风险，患者应如何做好应对与居家管理？
免疫治疗并非“一劳永逸”，在接受治疗期间，患者及家属应做好全方位的疾病管理：
- 密切监测免疫耐药征兆：定期复查影像学（如CT、MRI）和肿瘤标志物。如果发现病灶增大或出现新病灶，应及时联系主治医生评估是否发生了耐药，并探讨包括B7x临床试验在内的全新治疗方案。
- 科学应对免疫相关副作用：免疫治疗可能引发免疫性肺炎、肝炎或肠炎。居家期间若出现不明原因的咳嗽、腹泻、极度乏力或皮疹，切勿掉以轻心，需立即就医。
- 合理膳食与体能恢复：保持高蛋白、易消化的饮食结构，多摄入新鲜蔬菜水果，提高机体免疫基础储备。同时，在体力允许的情况下，进行温和的日常活动（如散步），避免过度卧床。
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参考文献
Pulanco MC, Zheng XY, Sankin A, Zheng D, Zang X. Immune checkpoint B7x promotes immune evasion and resistance to PD-1/PD-L1 blockade in bladder cancer. Genes Dis. 2026;13(4):101950.
