免疫治疗耐药了怎么办？这是许多肺癌、黑色素瘤及结直肠癌患者在治疗后期最害怕面对的困境。作为目前抗癌的王牌武器，PD-1单克隆抗体（PD-1 Inhibitor）虽然创造了许多生命奇迹，但仍有相当一部分患者会产生耐药性。近日，华中科技大学王维民教授团队在国际顶尖学术期刊《Nature Cancer》上发表了一项重磅研究，首次揭示了一个全新的肿瘤免疫治疗靶点——高尔基体定位蛋白TMEM87A。研究表明，该蛋白通过调控细胞内的“酸碱度”，帮助癌细胞逃避“铁死亡”，从而导致PD-1抑制剂失效。这一发现为破解免疫治疗耐药提供了全新的破局思路。
什么是铁死亡？高尔基体如何在其中“暗度陈仓”？
要理解这一新靶点，首先需要了解“铁死亡（Ferroptosis）”。这是一种由脂质过氧化物过度积累引发的、依赖铁离子的新型细胞死亡方式。简单来说，就是通过让癌细胞内的脂肪发生“酸败”来杀死癌细胞。铁死亡在抑制肿瘤生长、增强免疫治疗效果中扮演着关键角色。
然而，癌细胞非常狡猾，它们会利用细胞内的各种细胞器来逃避死亡。高尔基体作为细胞内的“物流中心”（负责蛋白质和脂质的加工与分选），其在铁死亡中的作用一直是个谜。华中科技大学的研究团队发现，当使用铁死亡诱导剂处理肿瘤细胞时，高尔基体膜上的脂质过氧化信号会快速累积，随后其内部的pH值（酸碱度）会持续上升。这一现象在黑色素瘤、结直肠癌和肝癌等多种肿瘤细胞中均得到了证实。
高尔基体pH稳态与铁死亡调控的潜在关联研究
图1 | 铁死亡诱导后高尔基体pH受到扰动的实验监测数据
TMEM87A：高尔基体酸碱度的“调节阀”与癌细胞的“保护伞”
既然高尔基体pH升高是铁死亡的重要特征，那么是谁在控制这个“阀门”？研究人员通过数据库筛选和实验验证，锁定了高尔基体上的一个离子通道蛋白——TMEM87A。研究发现，当敲除或敲低这个基因后，癌细胞对多种铁死亡诱导剂（如RSL3、ML210、ML162以及Imidazole ketone erastin（IKE）等）的敏感性显著增加。也就是说，没有了TMEM87A，癌细胞更容易被“酸死”和“铁死亡”。
图2 | 高尔基体驻留蛋白TMEM87A通过缓冲高尔基体pH调控铁死亡的机制验证
避开免疫防御：TMEM87A缺失促进FSP1相分离
在深入的研究中，团队发现TMEM87A缺失并不是通过传统的GPX4途径起作用，而是影响了另一个关键的抗铁死亡蛋白FSP1。当TMEM87A缺失导致高尔基体pH无法维持平衡时，FSP1蛋白会发生液-液相分离（即聚集成点状），从而失去了保护癌细胞的能力，使得还原型辅酶Q（CoQ）的比例显著降低，最终导致癌细胞对铁死亡极度敏感。
图3 | TMEM87A缺失通过促进FSP1相凝结使肿瘤细胞对铁死亡敏感的机制
动物实验力证：敲除TMEM87A可显著抑制肿瘤生长
研究团队在小鼠模型中进行了体内验证。无论是皮下接种黑色素瘤、结直肠癌，还是通过高压尾静脉注射构建的原位肝癌模型，敲除TMEM87A均能显著抑制肿瘤的生长。而如果联合使用IKE等铁死亡诱导剂，抗癌效果还会进一步放大。
图4 | TMEM87A缺失在体内抑制黑色素瘤及结直肠癌等肿瘤生长数据
重塑肿瘤免疫微环境：激活T细胞杀伤力
更令人振奋的是，单细胞RNA测序显示，TMEM87A缺失能够彻底重塑肿瘤的“免疫微环境”。它能够促进抗肿瘤的CD8⁺ T细胞（杀伤性T细胞）在肿瘤内部大量扩增并被高度激活，同时减少那些帮助癌细胞逃避免疫攻击的免疫抑制细胞（如PMN-MDSCs）。这相当于撕下了癌细胞的“隐身衣”，让免疫系统能够精准消灭癌细胞。
图5 | TMEM87A缺失增强抗肿瘤CD8⁺ T细胞应答的单细胞测序及流式分析
1+1>2：联合PD-1抑制剂实现“强强联手”
当敲除TMEM87A与PD-1抑制剂联合使用时，小鼠的肿瘤出现了更显著的消退，生存期得到了大幅度延长。实验证明，这一协同效应高度依赖于CD8⁺ T细胞的参与。
图6 | TMEM87A缺失使肿瘤对PD-1抑制剂免疫治疗敏感的实验结果
临床数据说话：TMEM87A高表达是预后不良的“风向标”
这一机制在人类患者中是否同样适用？研究团队分析了接受免疫治疗的肺癌、黑色素瘤患者的数据，证实了TMEM87A的临床转化价值。在对100例接受免疫治疗的肺癌患者组织芯片进行分析后发现，TMEM87A的表达水平与患者的预后呈高度负相关。
图7 | 临床患者标本检测显示TMEM87A高表达与免疫治疗抵抗密切相关
| 临床评估指标 | TMEM87A高表达患者 | TMEM87A低表达患者 | 临床指导意义 |
|---|---|---|---|
| PD-1抑制剂治疗应答 | 治疗无应答者显著高表达 | 治疗应答者显著低表达 | TMEM87A可作为预测PD-1治疗效果的潜在生物标志物 |
| 总生存期（OS） | 显著缩短 | 显著延长 | TMEM87A高表达预示着较差的远期预后 |
| 无进展生存期（PFS） | 疾病进展更快 | 疾病控制时间更长 | 靶向该蛋白有望延长患者无恶化生存时间 |
患者居家科普：如何利用“铁死亡”原理辅助抗癌？
虽然针对TMEM87A的特异性小分子药物仍处于临床前研发阶段，但癌症患者在居家日常中，可以通过科学的膳食与生活调理，在一定程度上辅助身体产生抗癌协同效应：
- 补充膳食多不饱和脂肪酸（PUFAs）：铁死亡的核心是脂质过氧化。富含Omega-3的多不饱和脂肪酸（如深海鱼油、亚麻籽油、核桃等）是铁死亡的“优质燃料”，在医生指导下适量补充，可增加肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。
- 合理把控抗氧化剂的摄入：高剂量的维生素E、维生素C等强抗氧化剂在某些情况下会清除自由基，从而“保护”癌细胞免受铁死亡。进行免疫治疗和放化疗期间，不建议盲目、过量服用抗氧化类保健品，应严格遵循医嘱。
- 密切监测免疫治疗副作用：对于正在使用PD-1抑制剂的患者，若出现皮肤瘙痒、皮疹、持续性腹泻（警惕免疫性肠炎）或极度疲劳等症状，应及时记录并就医。
前沿药物哪里找？MedFind助您打破“药及时差”
目前，尽管像TMEM87A这样令人振奋的靶向研究不断涌现，但新药从实验室走向临床通常需要数年甚至十年的时间。对于生命在与时间赛跑的癌症晚期患者而言，等待往往是最残酷的选择。幸运的是，诸如PD-1抑制剂等已被证实可与铁死亡机制产生协同效应的免疫一线药物，已经在全球范围内广泛获批上市。
然而，由于国家间审批机制的差异，许多国际前沿的联合治疗方案、二代免疫抑制剂及靶向新药在国内的上市时间存在“时差”，或者面临价格高昂、医保受限等实际痛点。为了解决这一痛点，MedFind作为由癌症患者家属发起创立的抗癌互助平台，致力于为患者打破信息与药物的边界：
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【参考文献】
Wang, W. et al. TMEM87A suppresses ferroptosis and increases cancer immunotherapy resistance by maintaining the Golgi apparatus pH homeostasis. Nature Cancer (2026).
