美国临床肿瘤学会（ASCO）作为全球权威的癌症研究与治疗组织，其发布的诊疗指南是全球医生和患者的重要参考。对于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，每一次指南的更新都意味着治疗选择的拓宽和生存希望的增加。最近，ASCO再次发布了针对无驱动基因突变四期非小细胞肺癌患者的最新治疗指南，为这一复杂群体带来了更明确、更个性化的治疗建议。本篇文章将作为MedFind为您提供的深度解读，旨在用最通俗易懂的语言，详细剖析新指南的核心内容、关键推荐、药物选择及未来方向，帮助患者和家属更好地理解治疗方案，做出明智的决策。我们深知您对抗癌信息的迫切需求，MedFind致力于汇集最新抗癌资讯、药物信息，并协助您构建跨境购药渠道，陪伴您走好抗癌的每一步。
什么是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）？为何关注最新指南？
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%。当非小细胞肺癌发展到晚期，即IV期时，意味着癌细胞已经从原发部位扩散到身体的其他部位，如骨骼、肝脏、脑部等。此时，治愈的难度显著增加，治疗的主要目标转向控制疾病进展、延长患者生命、缓解症状并提高生活质量。
在晚期非小细胞肺癌患者中，有一部分患者不携带已知的“驱动基因突变”，如EGFR、ALK、ROS1等。这意味着他们不能从针对这些特定突变的靶向药物中获益，因此，免疫治疗和化疗成为了主要的治疗选择。这部分患者的治疗策略相对复杂，需要医生根据患者的具体情况（如身体状况、PD-L1表达水平、肿瘤组织学类型等）进行精细化评估和决策。
ASCO等权威机构发布的诊疗指南，是基于最新的、高质量的临床研究证据，为临床医生和患者提供标准化的治疗路径和建议。这些指南的更新，通常反映了医学研究的最新突破和对现有治疗方案的更深入理解。对于患者和家属而言，了解最新指南意味着能够：
- 获取最前沿的治疗信息： 确保治疗方案与国际先进水平同步。
- 理解治疗选择的依据： 明白医生推荐某种药物或方案的原因。
- 参与治疗决策： 在充分知情的基础上，与医生共同制定个性化方案。
- 避免盲目治疗： 降低因信息不对称而选择不当治疗的风险。
治疗前必看：全面的生物标志物检测
精准医疗时代，治疗晚期非小细胞肺癌的第一步，也是最关键的一步，就是进行全面的生物标志物检测。这就像为肿瘤做一份“基因身份证”，能帮助医生更好地“认识”肿瘤的特点，从而选择最有效的治疗方法。ASCO新指南强烈推荐对所有非小细胞肺癌患者进行以下检测：
- PD-L1表达检测： 这是决定是否使用免疫检查点抑制剂（ICI）及其组合方案的关键指标。通过免疫组化（IHC）检测肿瘤细胞上PD-L1蛋白的表达水平，通常以肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）来表示。PD-L1高表达（如TPS≥50%）的患者，对免疫治疗的反应往往更好。
- 广谱多基因检测（NGS）： 无论是通过组织活检还是血液样本（液体活检），进行广谱的多基因检测至关重要。这有助于发现所有可能的驱动基因突变（尽管本指南针对无驱动基因突变的患者，但检测仍是必需的，以排除现有靶点），以及其他可能影响治疗选择的生物标志物，如HER2和MET等。
- HER2和MET表达检测： 即使患者没有HER2或MET基因突变，但如果存在HER2过表达（IHC 3+）或MET蛋白过表达，也可能预示着对某些靶向药物（如后续可能提到的德曲妥珠单抗、替利司珠单抗维多汀）的潜在反应，这对于二线及后续治疗的选择具有重要意义。
关于检测方法：
指南强调，使用经过验证的组织和/或血液样本进行广谱多基因检测，并联合PD-L1的免疫组化检测。联合使用血液和组织检测可以增加发现分子变异的可能性，其中基于RNA的二代测序（NGS）评估更为推荐。需要注意的是，液体活检存在一定的假阴性率，如果条件允许，应尽可能进行组织活检以获得最准确的结果。指南明确指出，仅仅依靠PD-L1免疫组化不足以指导所有治疗决策。
晚期非小细胞肺癌治疗核心：区分PD-L1表达与病理类型
ASCO新指南的核心在于根据患者的PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型（非鳞状或鳞状），提供了详细的一线治疗推荐。在指南中，您会看到“强推荐”和“条件性推荐”两种表述：
- 强推荐： 基于高质量的临床证据，显示该治疗方案对大多数患者具有明确的益处，是医生优先考虑的选择。
- 条件性推荐： 基于中等质量或低质量的证据，或者受益与风险之间需要权衡。医生会根据患者的具体情况、个人偏好、可及性以及对风险的承受能力，灵活考虑这些方案。
无鳞状非小细胞肺癌（Nonsquamous NSCLC）的治疗推荐
无鳞状细胞癌是非小细胞肺癌中最常见的类型，包括腺癌等。其治疗策略相对多样。
PD-L1 TPS ≥ 50%的患者：
这类患者的肿瘤细胞PD-L1表达较高，通常对免疫治疗反应较好。指南提供了以下“强推荐”的单药免疫治疗方案：
- 帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名：可瑞达Keytruda）
- 西米普利单抗（Cemiplimab-rwlc，商品名：利布塔尤Libtayo）
- 阿替利珠单抗（Atezolizumab，商品名：泰圣奇Tecentriq）
此外，指南也提供了多种联合治疗的“条件性推荐”，这些方案结合了免疫治疗与化疗，旨在提高疗效：
- 帕博利珠单抗联合卡铂和培美曲塞
- 西米普利单抗联合卡铂和培美曲塞
- 阿替利珠单抗联合卡铂和（白蛋白结合型）紫杉醇（可联用或不联用贝伐珠单抗Avastin）
- 纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名：欧狄沃Opdivo）联合伊匹木单抗（Ipilimumab，商品名：逸沃Yervoy）
- 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，再联合2周期铂类化疗
- 度伐利尤单抗（Durvalumab，商品名：英飞凡Imfinzi）联合替雷利尤单抗（Tremelimumab-actl，商品名：Imjudo），再联合铂类化疗
解读：对于PD-L1高表达的无鳞状非小细胞肺癌患者，单药免疫治疗是首选的强推荐，因为它通常副作用相对较小，且疗效显著。但联合治疗，特别是免疫治疗与化疗的组合，在某些情况下可能带来更高的缓解率或更长的无进展生存期，医生会根据患者的具体耐受性、疾病进展速度等因素进行权衡选择。
PD-L1 TPS 1% – 49%的患者：
这类患者的PD-L1表达中等，免疫治疗单药效果可能不如高表达患者，因此联合治疗的地位更加突出。指南“强推荐”以下联合方案：
- 帕博利珠单抗联合卡铂和培美曲塞
- 西米普利单抗联合卡铂和培美曲塞
此外，指南还“条件性推荐”了PD-L1 TPS ≥ 50%部分提到的其他联合方案，包括：
- 阿替利珠单抗联合卡铂和（白蛋白结合型）紫杉醇（可联用或不联用贝伐珠单抗）
- 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗
- 度伐利尤单抗联合替雷利尤单抗，再联合铂类化疗
解读：对于PD-L1中等表达的患者，联合化疗的免疫治疗方案被视为更优的选择，因为化疗可以协同免疫治疗，增强抗肿瘤效果。这反映了“免疫+化疗”在一线治疗中的重要地位。
PD-L1 未知或阴性表达的患者：
对于PD-L1表达未知或阴性的患者，指南没有给出强推荐的单药治疗，但“条件性推荐”了上述PD-L1 TPS ≥ 50%时列出的所有联合方案。这意味着即使PD-L1表达较低或未知，免疫联合化疗或免疫双药组合仍可作为治疗选择，但需要医生根据患者的具体情况仔细评估。
鳞状非小细胞肺癌（Squamous NSCLC）的治疗推荐
鳞状细胞癌是另一种常见的非小细胞肺癌类型，其对某些化疗药物（如培美曲塞）的敏感性可能不同于腺癌。
PD-L1 TPS ≥ 50%的患者：
与无鳞状癌类似，对于PD-L1高表达的鳞状非小细胞肺癌患者，指南“强推荐”以下单药免疫治疗：
- 帕博利珠单抗
- 西米普利单抗
- 阿替利珠单抗
“条件性推荐”的联合方案包括：
- 帕博利珠单抗或西米普利单抗联合卡铂和紫杉醇
- 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗
- 纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，再联合2周期铂类化疗
- 度伐利尤单抗联合替雷利尤单抗，再联合铂类化疗
PD-L1 TPS 1% – 49%的患者：
对于PD-L1中等表达的鳞状非小细胞肺癌患者，指南“强推荐”以下联合方案：
- 帕博利珠单抗或西米普利单抗联合卡铂和紫杉醇
其他上述PD-L1 ≥ 50%时的联合方案则为“条件性推荐”。指南还特别指出，对于不适合接受联合治疗的患者，在这种情况下，可考虑单药帕博利珠单抗作为“条件性推荐”。
PD-L1 未知或阴性表达的患者：
与无鳞状癌类似，对于PD-L1表达未知或阴性的鳞状非小细胞肺癌患者，可根据“条件性推荐”考虑上述所有联合方案。这为医生提供了在缺乏PD-L1信息或PD-L1阴性时进行治疗的灵活性。
疾病进展后：二线及后续治疗选择
当患者的一线治疗方案效果不佳，疾病出现进展时，就需要考虑二线及后续的治疗方案。这些方案旨在为患者提供更多的治疗机会，尽可能延长生存期和控制疾病。
对于先前仅接受免疫检查点抑制剂单药治疗的患者：
如果患者一线治疗仅使用了免疫检查点抑制剂，且身体状况良好，指南“强推荐”二线使用铂类双药化疗。这意味着化疗仍然是重要的挽救性治疗手段。
对于先前接受化疗联合免疫检查点抑制剂治疗的患者：
如果患者一线治疗已经接受了免疫检查点抑制剂联合化疗，指南“强推荐”二线使用多西他赛（Docetaxel），可单独使用或联合雷莫芦单抗（Ramucirumab，商品名：赛百特Cyramza）。
此外，指南还提供了以下“条件性推荐”的二线及后续治疗方案：
- 培美曲塞（Pemetrexed）、白蛋白结合型紫杉醇（Nab-paclitaxel）或吉西他滨（Gemcitabine）：如果患者之前接受过铂类化疗，这些化疗药物可以作为备选。
- 替利司珠单抗维多汀（Telisotuzumab vedotin-tllv，商品名：Emrelis）：针对c-MET蛋白过表达的非小细胞肺癌患者。这是一种抗体偶联药物（ADC），结合了靶向性与化疗药物的杀伤力。
- 德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，商品名：优赫得Enhertu）：针对HER2过表达（免疫组化IHC 3+）的非小细胞肺癌患者。这也是一种抗体偶联药物，对HER2阳性肿瘤显示出良好疗效。
解读：二线及后续治疗的选择更加多样化和个性化，医生会根据患者对一线治疗的反应、疾病进展模式、身体状况以及是否有新的生物标志物发现来制定方案。这些方案，尤其是靶向性更强的抗体偶联药物，为特定基因表达的患者带来了新的希望。
未来的希望：肺癌治疗研究方向与挑战
ASCO指南的发布不仅总结了现有最佳治疗实践，也指出了当前研究的局限性和未来可能的发展方向，为患者带来了新的希望。
- 肿瘤电场治疗（TTFields）： 这种利用特定电场干扰癌细胞分裂的物理疗法，在现代治疗格局中的作用尚不完全明确。但有正在进行的III期LUNAR-2临床试验（NCT06216301）正在探索其与帕博利珠单抗及铂类化疗联用治疗转移性非小细胞肺癌的潜力，未来可能会有更明确的结论。
- VEGF靶向疗法： 血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生成的重要因素。虽然VEGF靶向疗法在肺癌中的应用仍有一些未解之谜，但新型的VEGF-PD-1双特异性抗体，例如伊沃利单抗（Ivonescimab），已在HARMONi-2 III期临床试验（NCT05499390）中展现出优于帕博利珠单抗的潜力。这项研究在中国进行，为PD-L1阳性非小细胞肺癌患者带来了新的选择。然而，在全球人群中仍需要更多数据来进一步证实其益处。
这些研究的进展表明，肺癌的治疗领域正不断创新，新的治疗手段和组合方案层出不穷，为患者提供了更多改善预后的机会。
结语
此次ASCO指南的更新，为晚期非小细胞肺癌的治疗提供了更清晰、更全面的路线图，尤其是在免疫治疗与联合方案的应用上，体现了精准医疗的发展趋势。对于面临治疗选择的患者和家属，理解这些指南至关重要。同时，我们也提醒您，指南是普适性的建议，个体情况差异大，务必在专业医生指导下制定最适合您的治疗方案。
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参考文献
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