对于面临BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）的患者和家属而言，每一次医学新进展都意味着一份宝贵的希望。BRAF V600E突变是一种预后不良、治疗棘手的基因变异，使得传统的化疗效果大打折扣。然而，近期在2026年ASCO胃肠道肿瘤专题讨论会上公布的BREAKWATER III期临床研究，为这类患者带来了振奋人心的消息。该研究证实，在标准FOLFIRI化疗方案（由亚叶酸钙、氟尿嘧啶和伊立替康组成）中，联用BRAF抑制剂康奈非尼 (查看购买渠道与价格)和EGFR抗体西妥昔单抗，能够显著提高患者的客观缓解率，提供更持久的治疗应答，并展现出改善整体生存期的潜力。本文将深入解析这一“三驾马车”新方案的治疗原理、临床数据、副作用管理，并探讨它如何为BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者开启新的治疗篇章，帮助患者和家属更好地理解这一重要进展。
BRAF V600E突变转移性结直肠癌：一个棘手的挑战
结直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，而当其发展至转移阶段，治疗难度会大幅增加。在所有结直肠癌患者中，约有5%至10%携带BRAF基因突变，其中最常见且最具临床意义的是BRAF V600E突变。这种突变会导致BRAF蛋白持续活化，进而异常激活RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，促使癌细胞不受控制地增殖、扩散，并对化疗产生抵抗。
携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者，其肿瘤通常具有更高的侵袭性，更容易发生腹膜转移和淋巴结转移，导致传统化疗效果不佳，患者预后普遍较差，中位生存期显著短于无此突变的患者。因此，开发针对BRAF V600E突变结直肠癌的有效靶向治疗方案，一直是医学界亟待解决的难题。面对这种复杂且具有挑战性的疾病，患者常常感到焦虑和无助，迫切需要更精准、更有效的治疗策略来改善生活质量并延长生存时间。
“三驾马车”新方案：康奈非尼、西妥昔单抗与FOLFIRI化疗
BREAKWATER研究的突破性在于，它巧妙地结合了三种不同机制的药物，形成了一种协同作用强大的“三驾马车”联合疗法：
1. 康奈非尼：BRAF抑制剂
康奈非尼 (查看购买渠道与价格)是一种口服的BRAF激酶抑制剂。BRAF V600E突变会导致BRAF蛋白的结构改变，使其在没有外部信号的情况下持续激活下游的MEK和ERK蛋白，从而驱动癌细胞的生长和分裂。康奈非尼通过特异性地结合并抑制这个异常活化的BRAF蛋白，阻断了癌细胞的增殖信号通路，使其生长受到抑制，甚至凋亡。
2. 西妥昔单抗：EGFR抗体
西妥昔单抗是一种单克隆抗体，靶向表皮生长因子受体（EGFR）。EGFR在许多肿瘤细胞表面高表达，其激活会促进细胞增殖、血管生成和转移。当BRAF信号通路被抑制时，癌细胞有时会通过上调EGFR信号通路来“逃逸”药物作用，产生耐药性。西妥昔单抗通过阻断EGFR的活性，切断了癌细胞的另一条关键生存通路，从而与BRAF抑制剂产生协同作用，延缓或克服耐药性的发生。
3. FOLFIRI化疗方案：基础骨架
FOLFIRI是一种经典的化疗方案，由以下三种药物组成：
- 亚叶酸钙：并非直接的化疗药物，但它能增强氟尿嘧啶的抗癌活性。
- 氟尿嘧啶：一种抗代谢药物，通过干扰DNA和RNA的合成，阻止癌细胞的生长和分裂。
- 伊立替康：一种拓扑异构酶I抑制剂，通过阻止DNA复制和修复，导致癌细胞死亡。
化疗药物通过广谱杀伤快速增殖的细胞来起作用。在靶向治疗的基础上加入FOLFIRI化疗，可以从不同机制上攻击癌细胞，提高杀伤效率，并有效清除那些可能未被靶向药物完全抑制的癌细胞亚群。这种联合策略有望最大程度地抑制肿瘤生长，延长患者的生存期。这种多管齐下的治疗方法，旨在通过阻断多个关键的癌细胞生长通路，最大限度地提高治疗效果，并延缓耐药的发生。
BREAKWATER研究重磅发布：FOLFIRI方案效果显著
BREAKWATER研究是一项全球性、开放标签的III期临床试验，共纳入了147名未经治疗的BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者。研究旨在评估康奈非尼和西妥昔单抗联合FOLFIRI或改良FOLFOX6化疗方案，与标准护理化疗（FOLFIRI±贝伐珠单抗）相比的疗效和安全性。此次公布的是该研究中FOLFIRI联合方案队列（队列3）的结果。
主要研究结果解读：客观缓解率大幅提升
研究的主要终点是客观缓解率（Objective Response Rate, ORR），它衡量的是经过治疗后肿瘤体积缩小到一定程度（部分缓解或完全缓解）的患者比例。结果显示：
- 康奈非尼/西妥昔单抗+FOLFIRI组的ORR高达64.4%。
- 对照组（FOLFIRI±贝伐珠单抗）的ORR为39.2%。
这意味着，接受新方案治疗的患者，其肿瘤缩小比例是对照组的近两倍，统计学差异显著（优势比[OR] = 2.76; P = .001）。这对于患者而言是极其重要的进展，因为更高的缓解率通常预示着更好的临床获益和更长的生存期。
此外，新方案还带来了更深度的肿瘤缓解：
- 完全缓解（Complete Response, CR）在新方案组中达到4.1%，而对照组仅为1.4%。完全缓解意味着肿瘤影像学上完全消失，是所有癌症患者梦寐以求的结果。
应答持久性：更长的缓解时间
除了更高的缓解率，新方案还带来了更持久的治疗应答：
- 在新方案组中，57.4%的患者缓解持续时间超过6个月，而对照组仅为34.5%。
- 更有4.3%的患者缓解持续时间超过12个月，而对照组无一例患者达到此标准。
这意味着肿瘤不仅缩小了，而且这种缩小状态能够维持更长时间，显著延缓了疾病进展，为患者争取了宝贵的治疗窗口和生活质量。快速且持久的肿瘤应答，使得患者能更快感受到治疗效果，增强治疗信心，对生活质量改善有直接积极影响。
整体生存期（OS）数据：积极趋势正在显现
虽然本次报告的整体生存期（Overall Survival, OS）数据尚未完全成熟，但研究人员已经观察到，康奈非尼和西妥昔单抗联合FOLFIRI方案展现出有利于改善OS的积极趋势。OS是衡量癌症治疗效果的“金标准”，意味着患者从诊断或治疗开始至任何原因死亡的时间。即便数据尚未成熟，这种早期趋势也为患者带来了极大的鼓舞，预示着该方案有望为BRAF V600E突变患者带来更长的生命。
FOLFIRI与FOLFOX方案对比：更多治疗选择的意义
在BREAKWATER研究之前，康奈非尼和西妥昔单抗联合另一种常用化疗方案——改良FOLFOX6（由奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶组成）——在BRAF V600E突变转移性结直肠癌的一线治疗中也取得了显著成功。早期的研究结果显示，该方案的ORR高达60.9%，并且将中位无进展生存期（PFS）从标准治疗的7.1个月延长至12.8个月（HR = 0.53），中期OS更是从15.1个月显著延长至30.3个月（HR = 0.49），这些突破性的数据促使该联合方案获得加速批准，为患者提供了新的治疗选择。
FOLFIRI与FOLFOX的优劣势分析
既然FOLFOX方案已经表现出色，为何还要探索FOLFIRI方案呢？这主要是因为两种化疗方案各有特点，适用于不同情况的患者：
- 改良FOLFOX6方案的挑战： 虽然FOLFOX6方案效果显著，但其核心药物奥沙利铂常引起外周神经病变，这是一种累积性毒性，随着治疗时间的延长，神经病变会逐渐加重，严重影响患者的生活质量，甚至导致部分患者因无法耐受而不得不中断治疗。
- FOLFIRI方案的优势： FOLFIRI方案则不含奥沙利铂，其主要毒性表现为骨髓抑制和腹泻，通常通过支持治疗可以较好地管理，且神经毒性风险远低于FOLFOX。因此，对于那些对奥沙利铂不耐受或存在禁忌症的患者，FOLFIRI作为化疗骨架是一个更合适的选择。
BREAKWATER研究的专家评论员指出，两种化疗骨架（FOLFIRI和改良FOLFOX6）与康奈非尼和西妥昔单抗的联合效果“惊人地相似”。在两项研究中，实验组的客观缓解率均接近60%，对照组的表现也类似。尽管FOLFIRI方案的生存数据尚不成熟，但初步趋势与FOLFOX方案展现出相同的优势。这表明，靶向治疗与化疗的协同增效作用可能是一种普遍现象，而非特定于某种化疗方案。这项发现极大地增加了医生和患者的治疗选择和灵活性。
对于BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者而言，拥有FOLFIRI和改良FOLFOX6两种化疗骨架的选择，意味着可以根据患者的具体情况（如对药物的耐受性、合并症等）进行个性化治疗决策。特别是对于长期治疗的患者，FOLFIRI方案有望避免或延缓奥沙利铂相关神经毒性的发生，显著提升治疗的依从性和患者的生活质量。
安全可控：新方案的副作用管理
任何有效的治疗方案都可能伴随一定的副作用，了解并管理这些副作用对于患者的治疗依从性和生活质量至关重要。BREAKWATER研究中，康奈非尼、西妥昔单抗与FOLFIRI方案的联合，其安全性特征与单一药物或两药联合的已知毒性保持一致，没有出现新的安全信号。
常见的副作用及居家护理建议：
研究报告显示，联合方案的副作用发生率略有增加，但总体可控：
- 贫血：在新方案组中，任何级别的贫血发生率为25.4%，对照组为19.1%。贫血可能导致疲劳、头晕。患者应注意均衡饮食，多摄入富含铁的食物（如红肉、动物肝脏），并定期监测血常规。必要时，医生会建议补铁或输血治疗。
- 皮肤干燥：新方案组为21.2%，对照组为5.9%。皮肤干燥是EGFR抑制剂的常见副作用。建议患者使用温和、无刺激的保湿乳液，避免长时间热水浴，穿着柔软棉质衣物，并保持室内湿度。
- 皮疹：新方案组为16.9%，对照组为0%。皮疹也与EGFR抑制剂相关。应避免阳光直射，使用防晒霜，穿着宽松衣物。医生可能会开具局部或口服药物来缓解皮疹症状。
- 关节痛：新方案组为16.9%，对照组为0%。关节痛可以尝试热敷、适当的温和运动，必要时在医生指导下使用止痛药。
除了上述相对增加的副作用外，两组的总体毒性特征相似。严重治疗相关不良事件（Grade 3/4 AE）的发生率在新方案组为39.4%，对照组为36.8%，两者相近。治疗中断率也相似，新方案组为9.9%，对照组为8.8%，这表明即使是三药联合，患者的耐受性仍然良好，大多数患者能够坚持完成治疗。
对于患者和家属来说，积极与医生沟通，及时报告任何不适症状至关重要。医生会根据患者的具体情况，采取相应的支持治疗和对症处理，帮助患者更好地管理副作用，确保治疗顺利进行。MedFind建议患者在治疗期间与医护团队保持密切联系，充分了解药物可能带来的影响，并学会如何有效应对。
未来展望：优化治疗策略与后续研究
BREAKWATER研究的成功，无疑是BRAF V600E突变转移性结直肠癌治疗领域的一个重要里程碑。它不仅验证了康奈非尼和西妥昔单抗联合化疗的强大潜力，更为患者提供了基于FOLFIRI骨架的额外治疗选择。然而，医学的探索永无止境。
目前，研究人员正在深入探讨以下问题：
- 耐药机制的克服： 虽然新方案效果显著，但癌细胞最终仍可能产生耐药性。未来的研究将致力于揭示更深层次的耐药机制，并开发新的药物或联合策略来克服这些耐药性。
- 序贯治疗或切换方案： 在一线治疗后，患者的后续治疗策略如何优化？是否有可能在FOLFOX和FOLFIRI方案之间进行切换，以维持疗效或管理特定副作用？虽然目前尚无明确数据支持，但这将是未来研究的重要方向。
- 个性化治疗的进一步精细化： 除了BRAF V600E突变，是否还有其他生物标志物能够预测患者对该方案的应答，从而进一步优化患者选择？例如，研究可以探索在BRAF V600E突变背景下，其他伴随突变（如KRAS、NRAS或HER2扩增）对治疗效果的影响。
- 生活质量和患者体验： 除了生存期，患者的生活质量也是治疗成功的重要指标。未来的研究将更加关注治疗方案对患者生活质量的影响，并通过优化副作用管理和提供全面的姑息治疗，提升患者的整体福祉。
这些探索将持续推动BRAF V600E突变转移性结直肠癌的治疗向前发展，为患者带来更精准、更有效、更人性化的治疗方案。
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参考文献
- 1. Kopetz S, Wasan HS, Yoshino T, et al: BREAKWATER: Primary analysis of first-line encorafenib + cetuximab + FOLFIRI in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer. 2026 ASCO GI Cancers Symposium. Abstract 13. Presented January 10, 2026.
- 2. Kopetz S, Yoshino T, Cutsem EV, et al: Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: A randomized phase 3 trial. Nat Med 31:901-908, 2025.
- 3. Elez E, Yoshino T, Shen L, et al: Encorafenib, cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-mutated colorectal cancer. N Engl J Med 392:2425-2437, 2025.
