引言：癌症免疫治疗的挑战与新思路
癌症免疫治疗，特别是利用人体自身免疫系统对抗肿瘤的策略，近年来取得了革命性的进展。然而，即便是如CAR-T细胞疗法这样的基因工程化细胞疗法，在治疗实体瘤时仍面临制造复杂、成本高昂、以及肿瘤微环境（TME）免疫抑制性强等诸多挑战。与此同时，溶瘤病毒（Oncolytic Viruses, OVs）作为另一种新兴的免疫疗法，虽然能选择性感染并裂解肿瘤细胞，同时激活宿主免疫反应，但其静脉递送后容易被血液中的抗体中和，难以在肿瘤部位高效富集，且免疫激活作用往往受限于肿瘤内部的“冷”环境。
为了克服这些瓶颈，科学家们一直在探索更智能、更精准的药物递送系统。浙江大学顾臻教授、俞计成教授联合中国医科大学刘福囝教授团队，提出了一种巧妙且高效的解决方案：利用人体内天然存在的免疫细胞——**肥大细胞**（Mast Cells, MCs）——作为活体递送载体，实现**溶瘤病毒**（OVs）的肿瘤精准投递与协同免疫激活。这项突破性的研究以“Sensitized mast cells for targeted drug delivery and augmented cancer immunotherapy”为题，发表在国际顶尖期刊《Cell》上。
传统免疫疗法的局限性回顾
在深入了解这项新技术之前，我们首先需要理解现有疗法的痛点：
- CAR-T 疗法：虽然在血液肿瘤治疗中表现出色，但其针对实体瘤的疗效受限。主要原因包括实体瘤的异质性、复杂的制造工艺、高昂的成本，以及肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和分子（如TGF-β、MDSCs）阻碍了T细胞的浸润和功能发挥。
- 溶瘤病毒（OVs）：OVs的优势在于其双重机制——直接杀伤肿瘤细胞和激活免疫。然而，当OVs通过静脉注射进入体内时，它们很容易被血液中的中和抗体识别并清除，导致到达肿瘤部位的病毒数量极少。此外，即使病毒到达肿瘤，如果肿瘤本身是免疫“冷”肿瘤（缺乏免疫细胞浸润），病毒激活的免疫反应也可能不足以产生持久的抗肿瘤效果。
顾臻教授团队的策略，正是旨在解决OVs的“递送效率低”和“免疫激活不足”这两个核心问题。
肥大细胞（MCs）：天然的“抗原导向”活体递送平台
肥大细胞（MCs）是人体免疫系统中的重要成员，它们在过敏反应中扮演着关键角色。当MCs表面受体FcεRI结合了抗原特异性IgE后，一旦再次遇到对应的抗原，就会迅速发生“脱颗粒”反应，释放出大量炎症介质。研究团队正是巧妙地利用了MCs的这一天然特性，将其改造为抗原依赖的肿瘤靶向递送系统。
IgE-MCs 的制备与肿瘤归巢机制
该研究的核心步骤是体外致敏。研究人员首先利用肿瘤表达的特定抗原（例如模型抗原OVA或人源**HER2**）作为“过敏原”，然后用对应的肿瘤抗原特异性IgE在体外致敏骨髓来源或外周血来源的肥大细胞，从而生成“IgE-MCs”。
此时，IgE-MCs的表面被IgE饱和。当这些IgE-MCs被静脉注射回体内后，它们会像寻找过敏原一样，循着肿瘤局部高浓度的可溶性或膜结合抗原迁移。实验数据显示，在24小时内，IgE-MCs即可在抗原阳性病灶富集5–10倍，而对抗原阴性组织几乎不驻足。
这一过程赋予了MCs强大的抗原依赖性“肿瘤归巢”能力，极大地提高了药物在肿瘤部位的浓度，解决了OVs静脉注射后富集不足的问题。
【主要内容】
抗原门控的溶瘤病毒（OVs）精准释放
仅仅将载体送到肿瘤部位还不够，更重要的是实现药物的“可控释放”。研究团队将溶瘤腺病毒（OVs）预先装载到MCs的颗粒中，形成OV@IgE-MCs复合体。
当OV@IgE-MCs到达肿瘤部位并识别到高浓度的肿瘤抗原时，IgE-FcεRI交联会触发经典的脱颗粒信号通路（Syk-PLCγ-MAPK/NF-κB/STAT3级联）。这一信号瞬间激活，导致MCs的颗粒与内吞体融合，最终以“出芽”的方式将装载的OVs连同颗粒内容物一并外排。
关键在于，这一释放过程是完全受“抗原密度门控”的。只有当瘤内抗原浓度达到或超过一定阈值（≥1 µg ml⁻¹）时，脱颗粒才会发生。血清中低浓度的抗原不会误触发这一反应，从而确保了OVs的“肿瘤特异性释放”，极大地提高了治疗的安全性，避免了全身性的病毒扩散或过敏反应。
图1 IgE-MCs的制备和表征
图2 OV@IgE-MCs 的制备与表征
机制解析：CCL3-CCR5 轴重塑肿瘤微环境
这项研究的精妙之处不仅在于精准递送，更在于其强大的协同免疫激活作用。MCs在脱颗粒释放OVs的同时，还会瞬间释放出大量的炎症介质，包括TNF-α、IL-6、CCL2，尤其是趋化因子**CCL3**（MIP-1α）。
炎症介质的释放与免疫“冷”肿瘤的“加热”
许多实体瘤，特别是那些对免疫检查点抑制剂（ICIs）不敏感的肿瘤，通常被称为免疫“冷”肿瘤，因为它们缺乏有效的免疫细胞（如CD8⁺T细胞）浸润。MCs脱颗粒释放的炎症介质，特别是CCL3，能够迅速改变肿瘤微环境的免疫状态，实现从“冷”到“热”的转变。
单细胞测序结果显示，经过IgE-MCs处理后，瘤内的MCs簇高表达Ccl3、Ccl4、Tnf等炎症因子。更重要的是，CD8⁺T细胞簇同步上调了CCR5、CXCR3等趋化因子受体以及迁移相关基因。这表明MCs释放的趋化因子正在积极地招募和激活T细胞。
CD8+ T 细胞的招募与激活
研究通过Transwell实验和基因敲除实验，明确了CCL3-CCR5轴是MCs与T细胞对话的关键桥梁。
- CCL3的招募作用：实验证明，激活的IgE-MCs对CD8⁺T细胞的趋化作用（chemotaxis）可以被CCL3中和抗体或CCR5拮抗剂完全阻断。
- 关键性验证：如果使用CRISPR技术敲除Ccl3基因的IgE-MCs，其几乎完全失去了招募T细胞的能力，导致瘤内CD8⁺T细胞浸润下降了60%。
因此，OV的局部释放与CCL3介导的T细胞招募形成了一个强大的正反馈循环：
- IgE-MCs精准递送OVs到肿瘤。
- OVs裂解肿瘤细胞，释放新抗原。
- MCs脱颗粒，释放CCL3等趋化因子。
- CCL3招募大量效应性CD8⁺T细胞进入肿瘤。
- T细胞被新抗原激活，协同OVs杀伤肿瘤。
流式细胞术和scRNA-seq分析均证实，在OV@IgE-MCs治疗组中，瘤内效应性CD8⁺T细胞（Gzma⁺Gzmk⁺Ifit3⁺）的比例从37.6%显著上升至52%，而T细胞耗竭亚群显著减少。同时，T细胞分泌的IFN-γ和Granzyme B等关键效应分子水平翻倍，显示出T细胞功能得到了极大的增强。
临床前疗效验证与未来潜力
为了验证OV@IgE-MCs平台的实际抗肿瘤效果，研究团队在多种具有挑战性的临床前模型中进行了测试。
多种癌症模型中的显著疗效
研究使用了四种不同的肿瘤模型，包括：
- B16F10-OVA皮下瘤模型（黑色素瘤）
- B16F10-OVA肺转移模型
- 免疫抑制性4T1-OVA乳腺癌模型
- 人源化HER2⁺PDX模型（人源肿瘤异种移植模型）
在所有这四组模型中，OV@IgE-MCs治疗组均显著抑制了肿瘤生长，并显著延长了动物的生存期。更重要的是，在整个治疗过程中，未观察到全身性的过敏反应或病毒在肝脏、脾脏等非靶向器官的复制，证明了该递送系统的安全性和精准性。
此外，研究还通过反向验证进一步强调了MCs脱颗粒和CCL3的重要性。当使用DSCG（一种抑制脱颗粒的药物）处理，或使用Ccl3缺失的MCs进行治疗时，抗肿瘤疗效和T细胞浸润水平同步丧失，再次确认了“抗原门控释放”和“CCL3介导的免疫重塑”是疗效产生的两大支柱。
图3 OV@IgE-MC抑制B16F10-OVA肿瘤生长并引发抗肿瘤免疫反应
图4 OV@IgE-MC 在 B16F10-OVA 肿瘤肺转移模型中的抑制作用
图5 OV@IgE-MCs 在人源化 PDX 模型中的抗肿瘤作用
个体化治疗的展望与挑战
顾臻教授团队通过“肿瘤抗原-IgE-MCs”这一简洁、可模块化的体外致敏步骤，成功地将天然免疫细胞改造为兼具“抗原导向归巢-药物可控释放-趋化因子微环境重塑”三重功能的活体递送平台。
这种方法最大的优势在于其**个体化**和**模块化**潜力。理论上，只需更换特异性IgE，该平台就可以针对任何表达已知肿瘤抗原（如HER2、PD-L1、或患者特有的新抗原）的实体瘤进行精准打击，无需复杂的基因工程改造，有望大幅降低细胞疗法的制造成本和复杂性。
对于正在寻求更有效治疗方案的癌症患者及其家属而言，这项研究无疑带来了新的希望。虽然目前仍处于临床前研究阶段，但它预示着未来实体瘤治疗可能实现真正的精准化和高效化。
在等待这类前沿技术进入临床的同时，患者和家属应积极了解当前已获批的、针对特定靶点的先进治疗方案。例如，针对HER2阳性癌症，目前已有多种成熟的靶向药物和抗体偶联药物（ADCs）可供选择。了解最新的**癌症治疗标准**和**用药指导**，是制定下一步治疗计划的关键。如果您对目前已有的靶向药、免疫疗法或国际前沿的治疗方案（如针对特定突变的药物）感兴趣，可以通过专业的医疗信息平台获取详细的药物信息和海外用药选择。
此外，这项研究也再次强调了肿瘤抗原检测的重要性。未来，精准的抗原谱分析将是指导这类个体化细胞递送疗法的基石。对于正在考虑或已经接受免疫治疗的患者，持续关注最新的**临床研究**进展，并结合自身的基因检测结果，将有助于做出最优化、最及时的治疗决策。
总而言之，这项研究为解决实体瘤免疫治疗中的两大核心难题——精准递送和免疫抑制——提供了一个优雅且高效的解决方案，为下一代**个体化癌症免疫治疗**的发展奠定了坚实的基础。
我们鼓励患者和家属积极咨询专业的医疗机构，获取最新的治疗方案和药物信息，例如通过AI辅助问诊服务了解自身病情对应的国际前沿药物选择，或通过药物信息与指南资讯平台了解特定靶向药的**真实效果**和**副作用**。
