癌症免疫治疗的革命与未解的挑战
自20世纪初威廉·科利（William Coley）尝试使用细菌混合物激发患者免疫系统治疗肿瘤以来，人类对抗癌症的免疫疗法已经历了翻天覆地的变化。特别是进入21世纪，以免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂）为代表的疗法，在多种癌症中取得了里程碑式的成功，为无数患者带来了长期生存的希望。
然而，尽管免疫检查点抑制剂疗效显著，但临床上仍有大量患者无法从中获益，或者在初期有效后很快出现耐药。这些对现有免疫疗法不敏感的肿瘤通常被称为“冷肿瘤”。如何将这些“冷肿瘤”转化为能够响应免疫治疗的“热肿瘤”，是当前癌症研究领域最紧迫的难题之一。
针对这一挑战，科学界将目光投向了先天免疫系统。先天免疫是机体抵御病原体的第一道防线，通过激活树突状细胞、巨噬细胞等免疫细胞，能够迅速诱导强烈的炎症反应和趋化因子产生，从而增强抗原呈递，促进T细胞活化和浸润，最终建立起特异性的抗肿瘤适应性免疫反应。
目前，天然免疫激动剂，例如TLR（Toll样受体）激动剂和STING（干扰素基因刺激因子）激动剂，被认为是继抗体和细胞疗法之后，提升检查点抑制剂疗效的重要方向。但遗憾的是，尽管这些激动剂在临床前模型中表现出色，但在实际临床应用中，它们往往面临稳定性差、毒性大或作用细胞类型受限等挑战，未能取得理想的突破性成果。因此，探索新的、更安全有效的先天免疫靶点迫在眉睫。
邵峰院士团队的突破性发现：ALPK1通路
在寻找新型先天免疫靶点的过程中，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的邵峰院士团队取得了重大进展。他们长期致力于病原体与宿主相互作用及先天免疫识别机制的研究。
早在2018年，邵峰实验室就揭示了α-kinase 1（ALPK1）这一关键蛋白可以直接识别细菌代谢产物ADP-Heptose（二磷酸腺苷庚糖，简称ADP-Hep）。ALPK1在结合ADP-Hep后，其激酶活性被启动，快速磷酸化底物蛋白TIFA。随后，磷酸化的TIFA发生寡聚化并招募TRAF6，通过一系列信号级联反应，最终强烈激活NF-κB和MAPK等信号通路，驱动大量促炎细胞因子和趋化因子的产生。这一ALPK1–TIFA–NF-κB通路在宿主抗细菌免疫中发挥着至关重要的作用。
研究人员推测，既然细胞外的ADP-Hep能够高效穿过细胞膜，激活细胞质中的ALPK1，那么在肿瘤环境中激活这条免疫通路，是否也能启动强大的抗肿瘤免疫反应呢？
这一假设在2025年12月10日发表于顶尖学术期刊《自然》（Nature）的研究成果中得到了证实。该研究题为《Agonists for cytosolic bacterial receptor ALPK1 induce antitumour immunity》，首次系统性地阐明了ALPK1激动剂作为一种新型癌症免疫疗法的巨大潜力。
ALPK1激动剂的作用机制解析
研究团队首先在多种小鼠肿瘤模型（包括B16F10-OVA黑色素瘤、MC38结肠癌、Hepa1-6肝细胞癌等）中进行了验证。结果显示，瘤内注射ALPK1的天然激动剂ADP-Hep能够有效抑制肿瘤生长，并导致CXCL10、CCL2等多种细胞因子和趋化因子的转录上调及分泌增加。
遗传学证据进一步支持了ALPK1的关键作用：
- 在ALPK1基因敲除（Alpk1-/-）的小鼠中，ADP-Hep的抗肿瘤效果完全消失，这证明了抗肿瘤作用完全依赖于ALPK1。
- 携带ALPK1功能获得性突变（T237M，与自身炎症性疾病ROSAH综合征相关）的小鼠，即使未接受任何治疗，其肿瘤生长速度也显著慢于野生型对照。
这些结果强有力地证明了ALPK1激活能够在体内诱导有效的抗肿瘤反应。
天然激动剂的优化与UDSP-Hep的诞生
尽管天然的ADP-Hep具有活性，但作为药物分子，它存在致命的短板：磷酸键和磷酯键在血清中极易被水解，导致稳定性不佳，难以进行临床转化。
为了解决这一问题，邵峰实验室与李超实验室合作，进行了药物化学优化。他们设计并合成了一系列ADP-Hep衍生物。其中，将腺苷替换为尿苷并引入硫代磷酸修饰的化合物——UDSP-Heptose（简称UDSP-Hep）脱颖而出。
在细胞实验中，UDSP-Hep激活ALPK1的半数有效浓度（EC50）低至0.0423 μM，比天然的ADP-Hep强约50倍。在体内外实验中，UDSP-Hep均展示出卓越的稳定性和更强的生物学活性，使其成为理想的临床候选分子。
ALPK1 激动剂 ADP-Hep 与 UDSP-Hep 的化学结构比较
ALPK1激动剂的临床前疗效与差异化优势
使用活性更强的UDSP-Hep进行深入研究，研究团队发现其在多种皮下及原位小鼠肿瘤模型中，即使是低剂量也能引起显著的肿瘤生长抑制甚至完全清除。更重要的是，在ALPK1人源化小鼠模型中，UDSP-Hep同样有效，这极大地提示了其未来应用于人类患者的潜力。
强大的抗肿瘤反应与免疫记忆
UDSP-Hep不仅能清除原发肿瘤，还能诱导产生持久且具有保护性的免疫记忆。在Hepa 1-6肝癌模型中，经过UDSP-Hep治疗痊愈的小鼠，在一年（365天）后再次接种高剂量同种肿瘤细胞时，能够完全抵抗肿瘤的生长。这表明治疗成功建立了长时间的系统性免疫记忆，对于癌症的长期控制至关重要。
此外，UDSP-Hep还展现出显著的“远端效应”（Abscopal Effect），即仅注射一个肿瘤病灶，就能引发全身性的抗肿瘤免疫，使远处未注射的肿瘤也受到抑制。这种全身性的免疫激活对于治疗转移性癌症具有巨大的临床意义。
ALPK1 激活驱动小鼠抗肿瘤反应
协同效应：将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”
对于癌症患者而言，最令人振奋的发现是UDSP-Hep与现有免疫检查点抑制剂（如抗CTLA-4或抗PD-1抗体）具有强大的协同疗效。
在MC38结肠癌模型中，UDSP-Hep与检查点抑制剂联用，疗效远超任何单药治疗，显著延长了小鼠的生存期，联用组中近70%的小鼠获得了长期生存。
更关键的是，在对免疫检查点抑制剂治疗不敏感的B16F10黑色素瘤“冷肿瘤”模型中，单独使用检查点抑制剂效果甚微，但当联用UDSP-Hep后，却产生了显著的肿瘤抑制效果。这一发现提示，ALPK1激动剂有望成为将对免疫治疗不响应的“冷肿瘤”转化为可响应的“热肿瘤”的关键，从而极大地扩展免疫治疗的受益人群。
作用机制深入解析：CD8+ T细胞与树突状细胞
为揭示UDSP-Hep如何实现这一转化，研究团队进行了系统的免疫学分析：
- 关键免疫细胞依赖性：抗肿瘤效果依赖于CD8+ T细胞（主要的杀伤性T细胞）、经典1型树突状细胞（cDC1）和巨噬细胞。骨髓移植实验证实，造血细胞中的ALPK1是发挥抗肿瘤功能的必需条件。
- 增强抗原呈递：UDSP-Hep能够增强cDC1对肿瘤特异性CD8+ T细胞的交叉提呈和活化。经过处理后，cDC1表面CD80、CD86、CD40等共刺激分子表达上调，有效激活初始CD8+ T细胞。
- 改善T细胞功能状态：通过单细胞测序分析，研究发现UDSP-Hep治疗使肿瘤微环境向促炎和抗肿瘤状态转变。尤为重要的是，它降低了肿瘤内终末耗竭（Ttex）CD8+ T细胞的比例，同时增加了祖细胞样耗竭（Tpex）CD8+ T细胞的比例。Tpex细胞被认为是具有更强增殖潜能和持续抗肿瘤效果的T细胞亚群。
这些机制表明，ALPK1激动剂不仅能激活先天免疫，还能通过优化抗原呈递和改善T细胞功能状态，全面提升适应性免疫反应。
ALPK1激动剂的差异化优势与安全性
研究团队对ALPK1、STING和TLR7/8/9三类天然免疫受体进行了全面的比较，发现ALPK1作为肿瘤免疫调节靶点具有显著的差异化优势，有望克服现有激动剂的局限性：
- 更广泛的细胞作用类型：ALPK1及其底物TIFA在免疫细胞和非免疫细胞（包括肿瘤细胞）中广泛表达。相比之下，TLR7/8/9主要表达于造血/淋巴样细胞，STING在非免疫细胞中表达相对较低。ALPK1的广泛表达提示其激动剂可以作用于更广泛的细胞类型，实现更全面的免疫激活。
- 更优的细胞因子谱和安全性：在PBMC（外周血单个核细胞）中，TLR7和STING激动剂诱导产生的CXCL10（一种重要的趋化因子）效应在剂量达到峰值后反而下降，而UDSP-Hep表现出正常的剂量效应。更重要的是，UDSP-Hep诱导IL-6和TNF-α（这两种是潜在的毒性因子）的能力显著低于TLR7和STING激动剂，提示其具有更优的安全性特征和更低的全系统炎症风险。
- 直接作用于肿瘤细胞：UDSP-Hep能直接作用于B16F10-OVA肿瘤细胞，并与IFNγ协同增强肿瘤细胞MHC I类分子的抗原呈递能力，而STING激动剂ADU-S100则无此效果。
- 不引起T细胞凋亡：已有多项研究表明STING激动剂可能直接导致T细胞死亡。经检测，UDSP-Hep在有效激活T细胞的同时，不引起明显的T细胞凋亡，这对于维持有效的抗肿瘤免疫至关重要。
- 更强的记忆T细胞诱导能力：相较于STING激动剂，UDSP-Hep能诱导更高比例的肿瘤特异性记忆CD8+ T细胞产生。
这些差异化优势，特别是更低的潜在毒性和更强的免疫记忆诱导能力，使得ALPK1激动剂在下一代免疫联合治疗中展现出巨大的潜力。
UDSP-Hep 诱导潜在毒性因子的能力显著低于 TLR7 和 STING 激动剂
从实验室到临床：PTT-936的最新进展与患者选择
基于邵峰院士团队的这一突破性研究，其于2020年创立的炎明生物（Pyrotech）公司，已迅速将ALPK1激动剂推向临床。
炎明生物自主研发的ALPK1激动剂——PTT-936，已于2024年在美国进入1b期临床研究。该研究旨在评估PTT-936单独使用或与抗PD-1/L1疗法联合用于局部晚期或转移性实体瘤患者的初步疗效和安全性。
同年，PTT-936也获得了中国药监局的批准，作为1类新药在中国开展临床研究。这标志着这一新型免疫疗法正加速从基础研究走向临床应用，为那些对现有免疫检查点抑制剂治疗效果不佳的实体瘤患者带来了新的希望。
对于正在寻找更优治疗方案的癌症患者及其家属而言，了解这些前沿的临床研究进展至关重要。如果您希望深入了解PTT-936等新型免疫疗法的临床研究资讯与适用人群，或需要针对自身病情进行专业的治疗方案解读，可以利用AI辅助问诊服务获取个性化指导。同时，对于已在海外获批但国内尚未上市的创新抗癌药物，了解国际新药获取渠道与代购直邮服务，也是确保治疗连续性的重要途径。
结语：为癌症患者寻找更优的治疗选择
邵峰院士团队的这项研究，不仅系统性地揭示了ALPK1信号通路在抗肿瘤免疫中的关键作用，更重要的是，它提供了一种全新的、具有差异化优势的癌症免疫治疗策略。ALPK1激动剂通过强大的先天免疫刺激能力，促进肿瘤抗原呈递，激活适应性免疫，并与检查点抑制剂协同放大疗效，有望克服STING/TLR激动剂在临床应用中面临的部分不足。
随着PTT-936在临床研究中的深入推进，我们期待这一新型疗法能够早日为广大局部晚期或转移性实体瘤患者提供更有效、更安全的联合治疗选择，真正实现将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”的治疗目标。患者在面对复杂的治疗选择时，应积极咨询专业医生，并关注最新的药物信息与治疗方案解读，为自己争取最佳的治疗机会。
