肝细胞癌（HCC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，其治疗面临着巨大的挑战。近年来，随着对肿瘤生物学机制研究的深入，科学家们发现癌细胞的“代谢重编程”是其快速增殖和抵抗治疗的关键因素。特别是胆固醇代谢的异常，被认为是驱动HCC进展的重要推手。
近日，哈尔滨医科大学刘大斌、孟宏学、李水洁、耿峰、黑龙江中医药大学胡晓阳及重庆医科大学Zhao Liuyang等团队在国际权威期刊《Cell Reports》上发表了一项重磅研究，首次揭示了胆固醇合成通路中的关键酶——**24-脱氢胆固醇还原酶（DHCR24）**，通过一种特殊的“乙酰化”修饰，成为连接甾醇合成与肝癌发生的代谢开关。这项研究不仅明确了DHCR24-7-酮胆固醇-p62轴是HCC的潜在治疗靶点，更令人振奋的是，研究发现一种FDA批准的常用降压药——**厄贝沙坦**（Irbesartan），能够有效抑制这一通路，在动物模型中展现出显著的抗肿瘤效果，为肝细胞癌的治疗提供了全新的代谢靶向策略。
肝细胞癌的严峻挑战与代谢重编程
肝细胞癌（HCC）通常与慢性肝炎（如乙肝、丙肝）、肝硬化以及非酒精性脂肪性肝炎（NASH/MASH）等基础疾病相关。由于HCC早期症状不明显，许多患者确诊时已处于中晚期，错过了最佳手术时机。尽管靶向治疗（如索拉非尼、仑伐替尼）和免疫治疗（如PD-1抑制剂）的出现显著改善了患者的预后，但耐药性、副作用以及对晚期患者的疗效局限性，使得寻找新的、更精准的治疗靶点变得至关重要。
癌细胞为了满足其快速生长的需求，会劫持并重塑正常的细胞代谢途径，这一过程被称为“代谢重编程”。胆固醇是细胞膜的重要组成部分，也是合成类固醇激素的前体。研究发现，许多癌症，包括HCC，都表现出胆固醇合成的异常上调，这为癌细胞提供了持续增殖的物质基础。
胆固醇代谢与HCC：一个被忽视的角落
胆固醇合成通路分为甲羟戊酸通路和甾醇合成通路。以往的研究多关注甲羟戊酸通路对肿瘤的促进作用，但甾醇合成通路在HCC中的具体角色一直不够明确。该研究正是聚焦于甾醇合成通路中的关键酶DHCR24。
核心发现：胆固醇代谢的“开关”——DHCR24乙酰化
这项研究的核心突破在于鉴定并解析了DHCR24蛋白上一个关键的翻译后修饰——乙酰化（Acetylation）在HCC中的作用。
DHCR24：甾醇合成的关键酶
DHCR24（24-脱氢胆固醇还原酶）是一种参与胆固醇生物合成末端步骤的酶。研究团队通过对HCC患者样本的分析发现：
- DHCR24的总蛋白水平在HCC组织中显著升高。
- DHCR24蛋白上的Lys254位点（K254）的乙酰化水平也显著升高。
更重要的是，无论是DHCR24的总蛋白水平还是K254位点的乙酰化水平，都与HCC患者的不良预后独立相关。这意味着DHCR24的异常高表达和高乙酰化，是肝癌进展和预后差的标志。
乙酰化修饰如何驱动肿瘤？
在分子生物学中，翻译后修饰（如乙酰化、磷酸化）就像是细胞内的“开关”，能够快速改变蛋白质的功能和稳定性。研究发现，DHCR24的K254位点乙酰化具有以下关键作用：
- 稳定蛋白： 乙酰化修饰能够保护DHCR24蛋白不被降解，使其在细胞内持续存在。
- 维持活性： 稳定的DHCR24蛋白能够持续发挥其酶活性，维持肝脏细胞内胆固醇的合成。
简而言之，DHCR24乙酰化就像一个“加速器”，确保了癌细胞能够源源不断地合成它们赖以生存的胆固醇，从而推动肿瘤的发生和生长。
作用机制深度解析：DHCR24-7-酮胆固醇-p62轴
研究团队进一步深入探究了DHCR24乙酰化促进肿瘤生长的具体分子机制，揭示了一个完整的信号轴：DHCR24-7-酮胆固醇-p62。
7-酮胆固醇的积累与信号传导
DHCR24乙酰化不仅促进了胆固醇的合成，还导致了胆固醇代谢中间产物——7-酮胆固醇（7-ketocholesterol）的异常积累。7-酮胆固醇是一种氧固醇，它本身具有信号分子作用。
研究发现，这种积累的7-酮胆固醇随后上调了另一个重要的蛋白——p62。p62（也称为SQSTM1）是一个多功能接头蛋白，在细胞自噬、炎症反应和肿瘤发生中都扮演着关键角色。在许多癌症中，p62的上调与肿瘤的恶性程度和化疗抵抗有关。
因此，DHCR24乙酰化通过促进7-酮胆固醇的积累，进而激活p62信号通路，最终推动了HCC细胞在体外和体内的快速增殖和生长。这一轴线的发现，为靶向治疗提供了三个潜在的干预点：DHCR24、7-酮胆固醇或p62。
潜在的治疗策略：FDA批准药物厄贝沙坦的“意外”抗癌效果
这项研究最具有临床转化意义的部分，在于其对现有药物的“老药新用”探索。研究团队测试了FDA批准的药物**厄贝沙坦**（Irbesartan）对DHCR24通路的影响。
厄贝沙坦：从降压药到抗癌潜力药物
厄贝沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂（ARB），主要用于治疗高血压和保护肾脏。它是一种广泛使用的、安全性已知的口服药物。
研究发现，通过药理学手段使用厄贝沙坦，能够有效地抑制DHCR24的表达及其K254位点的乙酰化修饰。这意味着厄贝沙坦可以直接干预HCC赖以生存的代谢开关。
动物模型中的显著抗肿瘤效应
在随后的动物实验中，研究人员在异种移植瘤模型（将人肝癌细胞植入小鼠体内）和致癌物诱导的小鼠模型中测试了厄贝沙坦的抗肿瘤效果：
- 厄贝沙坦治疗显著抑制了肝癌细胞的增殖。
- 厄贝沙坦显著降低了小鼠体内的肿瘤负荷。
- 抗肿瘤效应与p62表达的下调呈正相关。
这些结果强有力地表明，通过靶向DHCR24乙酰化通路，厄贝沙坦能够有效地抑制肝细胞癌的生长。由于厄贝沙坦已经是临床上广泛使用的药物，其安全性和药代动力学特征明确，这极大地缩短了其作为抗癌药物进入临床试验的周期，为HCC患者带来了新的希望。
图形摘要（摘自Cell Reports ）
肝细胞癌的现有治疗格局与新靶点的意义
对于肝细胞癌患者及其家属而言，了解当前的标准治疗方案和新兴的治疗方向至关重要。目前HCC的治疗方案主要根据疾病分期、肝功能和患者身体状况来制定，通常遵循巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）指南。
当前标准治疗概览
1. 早期（BCLC 0/A）： 主要以根治性治疗为主，包括手术切除、肝移植、局部消融（如射频消融RFA、微波消融MWA）。
2. 中期（BCLC B）： 主要采用介入治疗，如经动脉化疗栓塞（TACE）。
3. 晚期（BCLC C/D）： 主要依赖系统性治疗。
- 一线靶向药： 索拉非尼（Sorafenib）、仑伐替尼（Lenvatinib）。
- 免疫联合治疗： 阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab）等，已成为晚期HCC一线治疗的新标准。
代谢靶点的重要性
尽管系统性治疗取得了进展，但许多患者最终仍会面临耐药或疗效不佳的问题。代谢靶向治疗，如DHCR24轴，提供了一个全新的、与传统化疗或靶向药机制不同的干预角度。
- 克服耐药： 癌细胞在面对传统药物时，可能会通过增强代谢来维持生存。靶向DHCR24乙酰化，可以直接切断癌细胞的“营养供应线”。
- 联合用药潜力： 厄贝沙坦作为一种口服、安全性高的药物，未来可能与现有的一线靶向药或免疫治疗药物联合使用，以达到协同增效、降低毒副作用的目的。
这项研究为HCC的治疗策略带来了重要的启示：通过理解癌细胞的代谢弱点，我们可以利用已知的、安全的药物，重新定义其临床价值，实现更高效的抗癌目标。
DHCR24研究的临床转化前景与患者关注点
尽管厄贝沙坦在小鼠模型中表现出色，但从实验室研究到临床应用，通常需要经过严格的I期、II期和III期临床试验来验证其在人体内的安全性、有效性和最佳剂量。
临床转化的时间线与挑战
对于患者和家属来说，了解这项研究的临床转化前景非常重要：
- 优势： 厄贝沙坦已获FDA批准，其毒性谱和药代动力学数据完整，可以跳过药物发现和早期毒性测试阶段，直接进入针对HCC的临床试验。
- 挑战： 需要确定厄贝沙坦作为单药或联合用药治疗HCC的最佳方案；需要确认DHCR24乙酰化水平是否能作为筛选患者的生物标志物。
如果后续临床试验顺利，厄贝沙坦有望成为HCC治疗中首个针对胆固醇代谢通路的靶向药物。
获取前沿治疗信息与药物渠道
对于正在寻求最新治疗方案的肝细胞癌患者而言，及时了解这类前沿的临床研究进展至关重要。由于许多最新的靶向药、免疫疗法或老药新用方案可能尚未在中国大陆上市或纳入医保，患者往往需要考虑海外用药选择。
MedFind平台致力于帮助患者解读最新的药物信息、治疗方案与临床研究指南，确保患者能够获取准确、专业的医学知识。
当患者需要获取如索拉非尼、仑伐替尼等已获批的肝癌治疗药物，或关注到其他海外上市的新药时，安全可靠的国际直邮代购服务是重要的选择。我们提供专业的药物获取渠道，确保患者能够及时用上所需的抗癌药物。
此外，面对复杂的分子机制和治疗选择，患者可以通过AI辅助问诊服务，快速理解DHCR24、p62等靶点的意义，并结合自身病情，咨询潜在的治疗方向。
总结与展望
哈尔滨医科大学等团队的这项研究，通过精密的分子生物学和动物实验，成功揭示了DHCR24乙酰化在肝细胞癌胆固醇代谢重编程中的核心作用，并确定了DHCR24-7-酮胆固醇-p62这一全新的致癌信号轴。
更具临床价值的是，研究发现FDA批准的降压药**厄贝沙坦**能够有效抑制这一通路，为肝细胞癌的治疗开辟了“老药新用”的代谢靶向治疗路径。这一发现不仅加深了我们对HCC发病机制的理解，也为未来HCC的联合治疗和精准医学提供了强有力的理论基础和潜在的药物选择。
我们期待厄贝沙坦针对HCC的临床试验能够尽快启动，并取得积极结果，最终惠及广大的肝细胞癌患者。
