肝癌，特别是肝细胞癌（HCC），是全球范围内最具挑战性的恶性肿瘤之一，其高致死率主要源于肿瘤的转移和扩散。尽管近年来针对肝癌的治疗手段，如靶向治疗和免疫治疗，已取得显著进展，但转移问题仍是临床上的巨大挑战。如需了解更多前沿的靶向药物信息，您可以访问MedFind获取帮助。那么，肝癌细胞在漫长的转移过程中，其能量“燃料”究竟从何而来？
近日，一项发表在国际顶尖期刊Nature Metabolism上的研究为我们揭示了答案。来自中国科学院上海营养与健康研究所的科学家们发现，肿瘤微环境中的免疫细胞——肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），在肝癌细胞的“诱骗”下，竟扮演了“燃料供应商”的角色，通过一场隐秘的“乳酸换醋酸盐”代谢交易，为肝癌的侵袭和转移持续“加油”。
醋酸盐：肝癌细胞转移的意外“燃料”
研究发现，肝癌细胞对一种名为醋酸盐（acetate）的小分子有着特殊的偏好。这种物质被肝癌细胞吸收后，在ACSS1/2（乙酰辅酶A合成酶）的作用下，会转化为细胞的关键能量物质——乙酰辅酶A（acetyl-CoA）。乙酰辅酶A不仅为细胞活动提供能量，还能通过修饰组蛋白（如H3组蛋白乙酰化，acH3），激活一系列与上皮-间质转化（EMT）相关的基因（如TWIST），从而赋予癌细胞强大的侵袭和迁移能力。
此前研究已观察到，肿瘤组织中的醋酸盐浓度远高于正常血液水平，这表明肿瘤内部存在一个持续生产醋酸盐的“工厂”，但其具体身份一直是个谜。
“叛变”的免疫卫士：TAMs被证实是醋酸盐供应商
TAMs本是免疫系统的重要成员，但在肿瘤微环境中，它们的功能常常被扭曲。该研究团队通过一系列精密的实验证实，这些TAMs正是为肝癌细胞提供醋酸盐的“幕后黑手”。
当研究人员将TAMs与肝癌细胞共培养时，肝癌细胞内的醋酸盐水平和组蛋白乙酰化水平均显著上升。相反，一旦使用药物清除TAMs，癌细胞内的醋酸盐水平便应声下降。这一系列证据直接表明，TAMs是肝癌细胞醋酸盐的主要来源。
“乳酸换醋酸盐”的代谢交易机制
那么，肝癌细胞是如何“操控”TAMs为其生产醋酸盐的呢？答案在于“乳酸”。
旺盛的代谢使得肝癌细胞会产生并分泌大量乳酸。这些乳酸被TAMs吸收后，会诱导其内部发生脂质过氧化反应，即细胞内的多不饱和脂肪酸被氧化，产生丙二醛（MDA）等物质。最终，在ALDH2（乙醛脱氢酶2）的关键作用下，这些物质被转化为醋酸盐并分泌出来，供给肝癌细胞使用。
研究人员通过同位素追踪实验证实了这一通路，并发现如果通过药物抑制脂质过氧化或敲低ALDH2基因，TAMs的醋酸盐分泌量会锐减超过80%，从而显著削弱肝癌细胞的转移能力。
临床启示：肝癌转移治疗的新靶点
这项研究不仅揭示了肝癌转移的一个全新机制，更重要的是为临床治疗提供了极具潜力的新靶点。研究证实，在特异性敲除TAMs中Aldh2基因的小鼠模型中，肝癌的肺转移灶数量减少了近60%，且不影响TAMs的其他免疫功能，显示出良好的安全性。
这意味着，针对以下环节的药物开发可能成为抑制肝癌转移的有效策略：
- 靶向ALDH2：使用ALDH2抑制剂（如CVT-10216）直接阻断醋酸盐的生产。
- 抑制脂质过氧化：使用Fer-1等药物，从源头上减少醋酸盐的原料。
- 阻断醋酸盐吸收：使用MCT1抑制剂（如AZD3965）阻止肝癌细胞吸收醋酸盐。
这一发现为开发新型抗肝癌转移药物指明了方向。如果您对肝癌的个性化治疗方案有疑问，可以尝试MedFind的AI问诊服务，获取专业的参考建议。更令人振奋的是，初步证据表明这种代谢机制在乳腺癌、胰腺癌等其他癌症中也可能存在，预示着这可能是一种广泛的抗癌策略。随着研究的深入，我们期待更多靶向这一代谢通路的药物进入临床，为肝癌患者带来福音。MedFind将持续关注全球抗癌资讯，为您带来最新的治疗进展。
参考文献：
Shen, L., Wang, S., Gao, C. et al. Tumour-associated macrophages serve as an acetate reservoir to drive hepatocellular carcinoma metastasis. Nat Metab (2025). doi：10.1038/s42255-025-01393-9
