引言：乳腺癌新辅助内分泌治疗的里程碑进展
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗方案的不断进步为患者带来了新的希望。在乳腺癌的综合治疗中，手术是核心环节，而新辅助治疗（Neoadjuvant Therapy）作为术前干预，旨在缩小肿瘤、评估药物敏感性，并为患者争取更保守的手术机会，从而改善生活质量。特别是对于激素受体阳性（ER阳性）、HER2阴性乳腺癌患者，新辅助内分泌治疗已成为一种重要的治疗策略。
然而，与新辅助化疗能带来较高病理完全缓解（pCR）率不同，新辅助内分泌治疗的pCR率相对较低，这使得术中决策，尤其是淋巴结管理，面临独特的挑战。为了填补这一领域的临床数据空白，一项名为ALTERNATE的III期临床研究应运而生。该研究深入探讨了新辅助内分泌治疗对绝经后ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者手术模式和淋巴结管理的影响，为临床实践提供了宝贵的新见解。
ALTERNATE研究深度解析：Anastrozole与Fulvestrant的疗效探索
研究设计与患者特征
ALTERNATE研究（NCT01953588）是一项前瞻性、随机、III期临床试验，旨在评估不同新辅助和辅助内分泌治疗方案在绝经后、临床II/III期、ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入了1473名M0期患者，其肿瘤分期为cT2至T4c，淋巴结状态不限。这些患者被随机分配到三个治疗组：
- 第一组： 接受Anastrozole（商品名：Arimidex）单药治疗。
- 第二组： 接受Fulvestrant（商品名：Faslodex）单药治疗。
- 第三组： 接受Anastrozole与Fulvestrant联合治疗。
新辅助治疗持续24周。研究设计中一个值得关注的特点是，对于在治疗第4周或第12周时Ki67指数仍高于10%的患者，会转为接受新辅助化疗，以确保治疗的有效性。Ki67是一种细胞增殖标志物，其高表达通常提示肿瘤细胞增殖活跃，对内分泌治疗的反应可能不佳。
在接受新辅助治疗后，患者进行手术切除。根据改良术前内分泌预后指数（mPEPI）评分，mPEPI为0分的患者继续接受与新辅助治疗相同的辅助内分泌治疗1.5至4.5年；mPEPI不为0分的患者则先接受辅助化疗，随后再根据医生选择进行内分泌治疗。最终，有933名患者严格按照内分泌治疗方案进行分析。
这933名患者的基线特征显示，大多数患者年龄在60至69.9岁之间（43.3%），其中27%的患者年龄超过70岁。最常见的临床T分期为T2（73.6%），其次是T3（22.6%）和T4（3.8%）。淋巴结状态方面，N0期患者占60.9%，N1期占36.2%，N2或N3期占2.9%。组织学类型以导管癌为主（64.8%），组织学分级多为2级（60.5%）。9.5%的患者为PR阴性但ER阳性，90.5%的患者ER和PR均为阳性。术前淋巴结活检结果显示，33.2%的患者为阳性，0.9%为不确定，7.0%为阴性，58.9%未进行活检。
新辅助内分泌治疗如何改变手术格局？
ALTERNATE研究的核心发现之一是，新辅助内分泌治疗显著提升了患者接受保乳手术（Breast-Conserving Surgery, BCS）的资格。在研究开始前，医生评估的933名患者中，74.0%被认为是保乳手术的候选者，25.1%不适合保乳手术，另有0.6%的患者被认为无法手术。
经过24周的新辅助内分泌治疗后，实际执行的手术模式发生了显著变化：
- 总体保乳率： 69.7%的患者最终接受了保乳手术，30.3%接受了乳房切除术。
- 术前适合保乳的患者： 在术前被评估为适合保乳的690名患者中，78.7%（543名）成功接受了保乳手术，而21.3%（147名）最终接受了乳房切除术。
- 术前不适合保乳的患者： 更令人鼓舞的是，在术前被认为不适合保乳的234名患者中，有43.6%（102名）在接受新辅助内分泌治疗后，肿瘤缩小到足以接受保乳手术，而56.4%（132名）仍接受了乳房切除术。
这一结果表明，新辅助内分泌治疗能够有效缩小肿瘤，使原本不符合保乳条件的患者获得保乳机会，从而避免了全乳切除术，显著改善了患者的身体形象和生活质量。与新辅助化疗通常能达到较高的病理完全缓解率不同，新辅助内分泌治疗的病理完全缓解率较低（Z1031研究显示仅为1%），这要求医生在新辅助内分泌治疗后采取独特的管理策略，尤其是在评估手术范围和淋巴结处理时。
淋巴结管理：复杂决策下的精准考量
乳腺癌的淋巴结状态是评估预后和指导辅助治疗的关键因素。ALTERNATE研究不仅关注了乳腺手术模式的变化，还深入分析了新辅助内分泌治疗后腋窝淋巴结的管理策略。
腋窝淋巴结手术的演变
腋窝淋巴结手术主要包括前哨淋巴结活检（Sentinel Lymph Node Biopsy, SLNB）和腋窝淋巴结清扫（Axillary Lymph Node Dissection, ALND）。SLNB是一种微创手术，通过识别并切除最先接受肿瘤引流的淋巴结来判断淋巴结是否转移。如果前哨淋巴结为阴性，通常可以避免更广泛的ALND，从而减少术后并发症。ALND则是一种更广泛的手术，切除腋窝区域的多个淋巴结。
在ALTERNATE研究中，患者接受的腋窝手术模式分布如下：
- 64.7%的患者接受了单纯SLNB。
- 20.0%的患者接受了SLNB联合ALND。
- 14.4%的患者接受了单纯ALND。
- 0.9%的患者未进行腋窝手术。
研究还发现，不同手术类型（保乳手术 vs. 乳房切除术）与阳性淋巴结的管理方式存在显著差异（P = .0002）。在保乳手术组中，61.8%的患者仅接受了SLNB，而在乳房切除术组中这一比例为40.4%。相反，SLNB联合ALND在乳房切除术组中占59.6%，高于保乳手术组的38.2%。这表明，对于接受乳房切除术的患者，外科医生更倾向于进行更积极的腋窝淋巴结清扫。
术前活检结果对淋巴结管理的影响
研究结果强调，术前针吸活检的淋巴结状态对最终的淋巴结管理决策具有重要影响。Leitch博士指出：“患者术前针吸活检结果为淋巴结阳性，会影响最终手术时淋巴结的处理。”
- 保乳手术组：如果术前针吸活检结果为阴性或未进行（n=136），70.6%的患者仅接受SLNB，6.6%接受单纯ALND，22.8%接受SLNB联合ALND。
- 如果术前活检结果为阳性（n=196），淋巴结手术方案则相对平衡，表明医生在处理已知阳性淋巴结时更为谨慎。
- 乳房切除术组：如果术前活检结果为阳性（n=113），仅有17.7%的患者接受单纯SLNB，其余患者分别接受ALND（43.4%）或SLNB联合ALND（38.9%）。
- 如果术前淋巴结为阴性（n=91），手术方案包括单纯SLNB（42.9%）、SLNB联合ALND（47.2%）和单纯ALND（9.9%）。
这些数据表明，当患者在术前临床淋巴结阴性但前哨淋巴结活检结果为阳性时，腋窝清扫的可能性大大降低，尤其是在接受保乳手术的患者中。这与ACOSOG Z0011研究（一项针对临床T1/T2期、N0期乳腺癌患者的研究，发现对于接受保乳手术且前哨淋巴结阳性数量有限的患者，省略ALND是安全的）的发现相吻合，提示外科医生在保乳手术中更倾向于应用Z0011标准。
阳性前哨淋巴结的处理策略
研究进一步分析了前哨淋巴结活检阳性患者的后续处理。在790名接受SLNB的患者中，382名患者检测到阳性前哨淋巴结。其中：
- 1个阳性淋巴结：占24.3%。
- 2个阳性淋巴结：占14.3%。
- 3个或更多阳性淋巴结：占9.7%。
在这些SLNB阳性的患者中，ALND的省略率与阳性淋巴结的数量相关：
- 当只有1个阳性前哨淋巴结时，60.9%的患者省略了ALND。
- 当有2个阳性前哨淋巴结时，48.7%的患者省略了ALND。
- 当有3个或更多阳性前哨淋巴结时，49.4%的患者省略了ALND。
Leitch博士指出：“当只有一个阳性前哨淋巴结时，省略腋窝清扫的可能性更大，但即使是那些有更多阳性淋巴结的患者，也存在省略腋窝清扫的情况。”
然而，ALND后发现更多阳性淋巴结的比例也值得关注：
- 对于1个阳性前哨淋巴结的患者，超过一半（57.3%）的ALND未发现其他阳性淋巴结，但仍有21.3%的患者发现3个或更多额外的阳性淋巴结。
- 对于2个阳性前哨淋巴结的患者，51.7%的ALND发现3个或更多额外的阳性淋巴结。
- 对于3个或更多阳性前哨淋巴结的患者，48.7%的ALND发现3个或更多额外的阳性淋巴结。
这些数据提示，即使在SLNB阳性的情况下省略ALND，仍需谨慎评估，因为部分患者可能存在更广泛的淋巴结转移。因此，研究强调，对于诊断时淋巴结阳性但仅接受SLNB的患者，需要长期的随访来评估局部区域复发率。
临床意义与患者获益：个体化治疗的新篇章
ALTERNATE研究的结果对ER阳性、HER2阴性乳腺癌的临床实践具有深远意义。它不仅证实了新辅助内分泌治疗在提高保乳率方面的有效性，也为外科医生在复杂的淋巴结管理决策中提供了更清晰的指导。
- 提升保乳率，改善生活质量： 显著提高保乳手术的资格，意味着更多患者可以避免全乳切除术，从而保留乳房，改善身体形象，减轻心理负担，提升术后生活质量。
- 优化淋巴结管理，减少并发症： 研究揭示了术前活检结果和前哨淋巴结数量对腋窝淋巴结清扫决策的影响。通过更精准地选择患者进行单纯SLNB而非ALND，有望减少淋巴水肿、肩关节活动受限等术后并发症的发生，提高患者的术后功能恢复。
- 推动个体化治疗： ALTERNATE研究的数据支持对ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者采取更加个体化的治疗策略。医生可以根据患者对新辅助内分泌治疗的反应、术前淋巴结状态以及前哨淋巴结活检结果，制定最适合患者的手术和辅助治疗方案。
这项研究的发现，无疑为ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者的治疗路径增添了新的维度，使得治疗决策更加精细化和人性化。
展望未来：持续探索与患者关怀
尽管ALTERNATE研究提供了关于新辅助内分泌治疗后手术模式和淋巴结管理的重要数据，但研究者也强调，需要长期的随访数据来评估局部区域复发率，以进一步验证这些策略的长期安全性和有效性。未来的研究将继续探索如何更精准地预测患者对新辅助内分泌治疗的反应，以及如何进一步优化淋巴结管理，以期为乳腺癌患者带来更好的治疗效果和生活质量。
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