引言：非小细胞肺癌术后复发的严峻挑战
非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，而术后复发一直是其治疗中的核心难题。许多患者在手术后仍面临肿瘤微环境（TME）的深度免疫抑制状态，表现为T细胞功能耗竭和M2型巨噬细胞的过度活跃，这使得传统的免疫治疗效果大打折扣，难以持久。要彻底扭转这一局面，亟需一种能够增强肿瘤免疫原性、有效激活先天免疫，并同时解除肿瘤相关巨噬细胞（TAM）所致免疫抑制的创新策略，将这些巨噬细胞重塑为具有抗肿瘤活性的M1表型。
创新策略：仿生纳米囊泡的协同抗癌机制
近日，香港理工大学与广东省人民医院的科研团队在国际权威期刊《ACS Nano》上发表了一项突破性研究，报道了一种名为FP/Vad@CC-aT2的一体化联动平台。该平台以FePt为核心，构建生物仿生纳米囊泡，其独特之处在于：
- 同源归巢与免疫伪装： 纳米囊泡外覆肺癌细胞膜（CCM），使其能够精准靶向肿瘤部位，并有效规避宿主免疫系统的识别。
- 精准干预： 膜表面通过Sulfo-SMCC偶联了抗TREM2抗体，旨在特异性干预TREM2+肿瘤相关巨噬细胞，解除其介导的免疫抑制。
- 双重激活： 囊泡内部载有小分子STING激动剂Vadimezan（DMXAA）。同时，FePt核心在X射线照射下能催化Fenton反应，产生高活性羟基自由基（•OH）。
这一精妙设计使得纳米囊泡在肿瘤局部能够同时触发铁死亡、激活cGAS-STING通路并重塑TAM表型，从而形成“铁死亡—先天免疫—适应性免疫”的级联放大效应，有望强力遏制术后肺癌的复发。
FP/Vad@CC-aT2纳米囊泡的构建与表征
研究团队成功合成了这种多功能纳米囊泡FP/Vad@CC-aT2。它由FePt纳米颗粒、STING激动剂Vadimezan（DMXAA）构成的核心，包裹在癌细胞膜（CCM）伪装层内，并修饰有抗TREM2抗体。通过一系列先进的表征技术，如电镜、电位分析和EPR谱等，证实了其稳定的形貌、成功的抗体修饰、pH响应性药物释放能力、高效的羟基自由基（•OH）产生能力，以及作为MRI/PAI双模态成像探片的巨大潜力。
图1. FP/Vad@ CC-aT 2纳米囊泡的构建及其改善抗肿瘤放射免疫疗法的潜在能力的示意图
图2.纳米囊泡的合成和综合表征
体外实验：精准诱导铁死亡与巨噬细胞重编程
细胞实验结果显示，这种纳米颗粒能被肿瘤细胞高效摄取。在X射线照射下，其FePt核心能催化Fenton反应，显著提升细胞内活性氧（ROS）和脂质过氧化物（LPO）水平，并下调关键抑制蛋白GPX4的表达，从而有效诱导铁死亡。这种细胞死亡可被铁死亡抑制剂Fer-1所逆转。此外，抗TREM2抗体显著增强了RAW264.7巨噬细胞对肿瘤球的迁移、浸润与吞噬能力，进一步证实了其在重塑肿瘤微环境中的关键作用。
图3.基于FP@ CC-aT 2的纳米平台的体外研究
体内验证：肿瘤靶向、影像引导与抗癌效果
动物实验进一步证实，纳米颗粒注射后能在肿瘤部位高效富集，并在约4小时内达到峰值。作为造影剂，它能提供清晰的T1/T2加权磁共振（MRI）和光声（PA）成像信号，实现了对肿瘤的精准定位和药物富集过程的实时监控，为后续治疗时机的选择提供了科学依据。在皮下肺癌模型中，FP@CC-aT2联合X射线治疗组显示出最佳的肿瘤抑制效果，能显著诱导免疫原性细胞死亡（ICD），并延长小鼠生存期，且未观察到明显的系统性毒性，证明了其良好的生物安全性。
图4.在注射FP/Vad@CCaT2、FP@CC和FP后不同时间点（0、4、8、24和48小时）的LLC荷瘤小鼠的体内PA和MR图像
图5. FP@ CC-aT 2和X射线在抑制LLC原发性肿瘤生长中的协同抗癌作用和作用机制
基因组学揭示免疫重塑机制
对肿瘤组织的RNA测序分析揭示，纳米颗粒治疗显著改变了免疫相关基因的表达谱，富集了T细胞分化、自然杀伤细胞介导的细胞毒性等通路，从基因组层面证实了其能将免疫抑制性微环境重塑为免疫激活状态。更具转化意义的是，在术后复发模型与原位肺癌复发风险模拟中，FP/Vad@CC-aT2联合X射线显著延长了生存期，并有效抑制了复发。机制层面，肿瘤组织中p-STING/p-TBK1/p-IRF3显著上调，转录组学分析也显示抗原呈递与干扰素通路被整体拉升。
图6.通过转录组学分析确定FP@ CC-aT 2介导的抗肿瘤免疫治疗机制
图7. FP/Vad@ CC-aT 2与放射治疗抑制术后LLC复发肿瘤的协同抗癌功效和机制
攻克复发难题：多重机制协同抗击肺癌
研究通过流式细胞术、ELISA、免疫荧光等多种技术证实，联合治疗能协同发挥三大关键作用：
- 诱导肿瘤细胞发生铁死亡。
- 通过Vadimezan（DMXAA）激活STING通路，增强先天免疫反应。
- 通过抗TREM2抗体将M2型巨噬细胞极化为抗肿瘤的M1型，解除免疫抑制。
这些协同作用最终导致树突状细胞（DCs）成熟、细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）浸润显著增加，关键细胞因子（TNF-α, IFN-γ）分泌上升，从而彻底逆转免疫抑制微环境，为攻克术后复发性非小细胞肺癌这一核心难题提供了强有力的解决方案。
图8.FP/Vad@ CC-aT 2与放射疗法协同逆转免疫抑制性TME
未来展望与临床转化考量
这项研究以“仿生递送+影像引导+三轴免疫协同”的整合范式，为术后复发性肺癌这一“免疫冷却型”难治场景提供了前瞻性方案。其潜力在于：先通过影像技术确定药物在肿瘤部位的富集峰值，再于最佳窗口期进行低剂量放疗，触发铁死亡与STING双激活，同时利用抗TREM2抗体重编程TAM，放大抗原呈递与T细胞回应。若能进一步与PD-1/PD-L1抑制剂进行时序化整合，辅以影像-生物标志物伴随监测，有望发展为可验证、可迭代的临床放-免一体化精准治疗路径。
然而，研究也指出了一些现实考量：小分子Vadimezan（DMXAA）存在“鼠人STING选择性差异”的问题，后续跨物种转化可能需采用人源STING可激动分子替代。此外，TREM2在不同肿瘤谱系的功能异质性、金属纳米材料的长期蓄积与慢性毒性评估也需在GLP与更大动物模型中完善。
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