肝脏间叶性肿瘤（HMTs）是一组起源于非上皮细胞的良性或恶性肿瘤，其形态多样且表型变异大，在临床诊断中常带来挑战。由于这些肿瘤相对罕见，且部分类型具有肝脏特异性，如间叶性错构瘤、钙化巢状间质-上皮肿瘤和胚胎性肉瘤，因此准确的诊断对于指导患者治疗和评估预后至关重要。本文将为您提供一份全面且最新的肝脏间叶性肿瘤概述，重点阐述其临床表现、病理特征、鉴别诊断方法以及分子学进展。
肝脏间叶性肿瘤概述
肝脏间叶性肿瘤涵盖了一系列异质性软组织肿瘤，它们在肝脏中并不常见。世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类（第五版）已对肝脏间叶性肿瘤进行了更新，纳入了新的亚型和实体，并强调了重要的分子学数据。例如，上皮样血管内皮瘤（EHE）与WWTR1::CAMTA1融合基因及YAP1::TFE3融合基因相关，而钙化巢状间质-上皮肿瘤（CSNET）则与CTNNB1基因突变密切关联。对这些肿瘤分子发病机制的深入理解，是实现有效患者管理和预后评估的关键。
主要肝脏间叶性肿瘤类型解析
脂肪细胞肿瘤
脂肪瘤：这是一种由成熟脂肪细胞构成的良性肿瘤，通常无症状，多在影像学检查中偶然发现。肝脏脂肪瘤边界清晰，由形态一致的成熟脂肪细胞组成，无明显异型性。
脂肪肉瘤：作为成年人中最常见的肉瘤之一，肝脏脂肪肉瘤极为罕见，但其恶性潜能不容忽视。它表现为脂肪细胞分化，可分为高分化型、去分化型、黏液型和多形性型。高分化和去分化脂肪肉瘤常伴有MDM2和/或CDK4扩增，而黏液型脂肪肉瘤则与FUS::DDIT3或EWSR1::DDIT3融合基因相关。鉴别诊断需排除良性脂肪瘤及转移性病变。
成纤维细胞性和肌成纤维细胞性肿瘤
炎性肌成纤维细胞瘤（IMT）：这是一种具有中间生物学潜能的肿瘤，以显著的炎症细胞浸润为特征。肝脏是其罕见发病部位，主要影响儿童和青壮年。约三分之二的IMT存在酪氨酸激酶受体基因重排，特别是涉及ALK基因的融合。ALK阴性肿瘤复发和转移风险较高。约5%的IMT存在ROS1基因融合，少数病例涉及NTRK3、PDGFRB和RET基因融合。
孤立性纤维性肿瘤（SFT）：这是一种成纤维细胞肿瘤，以独特的薄壁、分支状、鹿角形血管和NAB2::STAT6融合基因（由12q13位点倒位产生）为特征。SFT多为良性，但约10%表现出侵袭性。STAT6是诊断SFT的高度敏感且特异的标志物。
血管性肿瘤
肝脏先天性血管瘤（HCH）：良性血管肿瘤，出生时即完全形成，GLUT1免疫阴性。部分病例与GNAQ和GNA11基因过度激活或PIK3CA突变相关。
肝脏婴儿型血管瘤（HIH）：儿童中最常见的肝脏间叶性肿瘤，GLUT1免疫阳性。侵袭性形式与hedgehog信号通路成分过表达相关。
海绵状血管瘤：最常见的良性HMT之一，通常无症状，但较大病变可能引起疼痛或出血。雌激素暴露可能影响其发生发展。
吻合性血管瘤：罕见的良性血管肿瘤，特征为复杂的吻合血管腔，内衬温和内皮细胞。存在GNAQ、GNA11和GNA14基因突变。
肝脏小血管肿瘤（HSVN）：罕见血管肿瘤，被认为是良性或低级别。与吻合性血管瘤相似，存在GNAQ、GNA11和GNA14基因突变。
淋巴管瘤：良性肿瘤，由单层淋巴管内皮细胞衬里的淋巴间隙构成。PIK3CA基因体细胞突变参与其发生发展。
卡波西肉瘤（KS）：与人类疱疹病毒8（HHV8）相关的血管肿瘤，播散性肝脏KS最常与AIDS相关。分子特征包括11q13反复获得，伴随FGF4和INT2上调。
上皮样血管内皮瘤（EHE）：罕见的恶性血管肿瘤，与WWTR1::CAMTA1或YAP1::TFE3融合基因相关。超过75%的患者存在多灶性肝脏受累。
血管肉瘤：成人中最常见的恶性HMT，约占所有原发性肝癌的2%。具有高度侵袭性，常与ATRX缺陷相关，并可表现出端粒替代延长表型。约10%的散发性病例存在CIC突变或融合。
表1：相对常见和罕见的肝脏间叶性肿瘤
图1：肝脏先天性血管瘤
图2：海绵状血管瘤
图3：上皮样血管内皮瘤
图4：血管肉瘤
图5：血管肉瘤（血窦型）
周细胞性（血管周围）肿瘤
血管球瘤：由血管周围变异平滑肌细胞构成的肿瘤，极少发生于肝脏。多发性家族性血管球瘤与血管球蛋白基因（GLMN）失活突变相关。部分病例存在NOTCH家族基因重排或BRAF p.V600E突变，后者可能作为潜在治疗靶点。
平滑肌肿瘤
平滑肌瘤：具有平滑肌分化的良性肿瘤，原发性肝脏平滑肌瘤极为罕见。
EB病毒相关性平滑肌肿瘤（ESMT）：由EB病毒感染引起的平滑肌肿瘤，通常发生于免疫抑制患者。MYC过表达和AKT/mTOR通路激活在EB病毒诱导的平滑肌肿瘤增殖中起关键作用。
平滑肌肉瘤：具有平滑肌分化的恶性肿瘤，原发性肝脏平滑肌肉瘤罕见，通常起源于肝内血管结构。常可见TP53和RB1失活。
骨骼肌肿瘤
横纹肌肉瘤（RMS）：具有不同程度骨骼肌分化的恶性肿瘤。胆道胚胎性横纹肌肉瘤的葡萄状亚型是儿童中最常见的类型。基因学上，胚胎性横纹肌肉瘤的特征是2、8、11、12和13号染色体获得，同时存在RAS通路突变和TP53突变。
分化不确定的肿瘤
间叶性错构瘤（MH）：儿童中第三常见的肝脏肿瘤，良性，特征是由疏松结缔组织构成的多房性肿块，伴有胆管成分。涉及19q13.4的染色体重排较为常见，已知会激活19号染色体微RNA簇（C19MC）。MH与肝脏胚胎性肉瘤被认为属于同一疾病谱，已有MH转化为ES的报道。
图6：间叶性错构瘤
血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）/血管平滑肌脂肪瘤（AMLs）：主要由上皮样细胞构成的间叶性肿瘤，同时表达平滑肌标志物和黑素细胞标志物。PEComa常与TSC2或TSC1突变（激活mTOR信号通路）相关，部分存在TFE3基因重排。
图7：血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）
图8：炎症性PEComa亚型
钙化性巢状间质-上皮肿瘤（CNSET）：罕见的低级别肝脏肿瘤，具有独特的巢状结构和砂粒体样钙化。已发现CTNNB1基因第3外显子缺失以及TERT启动子突变。
肝脏胚胎性肉瘤（ES）：儿科人群中最常见的恶性HMT，形态多样，无特定分化方向。C19MC过表达与TP53突变或缺失相结合是其常见的基因组特征。
图9：肝脏胚胎性肉瘤
肾外横纹肌样瘤（ERT）：罕见的高度恶性软组织肿瘤，特征是SMARCBl（INI1）基因突变或缺失。肝脏是最常见的单一内脏受累部位。
表2：部分肝脏间叶性肿瘤的临床、组织学、免疫组织化学和分子特征总结
诊断方法：多维度综合评估
临床与影像学评估
准确诊断肝脏病变需要系统的方法，结合患者的年龄、性别、临床症状和影像学资料。例如，儿童和婴儿常见的HMTs包括MH、HCH、HIH、胚胎性RMS、ES和ERT；而成人则更易发生海绵状血管瘤、EHE、血管肉瘤和PEComa。超声、CT和MRI等影像学技术对于评估HMTs至关重要，尤其是在获取小活检标本时，影像学线索能辅助进行全面准确的评估。
特征性的影像学表现有助于某些HMTs的鉴别诊断。例如，海绵状血管瘤在CT上表现为特征性的周边云絮状强化；AML在MRI上对脂肪成分高度敏感；ES在CT上表现为低密度肿块，伴有实性和囊性区域，且通常为低血管性。
组织学评估
病理学评估始于全面的大体检查，包括病变数量、大小、位置、颜色、质地和边界情况。显微镜下，需详细观察肿瘤细胞形态（如梭形、圆形、上皮样和多形性细胞）、生长模式（如束状、巢状、分叶状、血管形成性）和间质特征（如胶原性、炎症性和黏液样间质）。某些肿瘤具有独特的核特征（如平滑肌肉瘤中的雪茄状、钝端细胞核）或胞质特征（如PEComa中的透明或嗜酸性颗粒状胞质）。
表3：肝脏间叶性肿瘤的细胞形态和生长模式
免疫组织化学与分子评估
许多间叶性肿瘤缺乏独特的形态学特征，分化方向不确定。免疫组织化学（IHC）在确定分化方向方面起着关键作用，并常可作为潜在分子基因学变异的替代标志物。例如，血管标志物（如CD31、CD34）、平滑肌标志物（如SMA）、骨骼肌标志物（如肌细胞生成素）、黑素细胞标志物（如HMB-45）以及上皮标志物（如细胞角蛋白）等在鉴别诊断中至关重要。此外，MDM2、ALK和STAT6等标志物也具有重要价值。当组织学和IHC结果不明确时，可能需要特定的分子分析来明确诊断。HMTs的最准确诊断需要多模式方法，包括临床病史、影像学表现、肿瘤形态学、免疫组织化学和分子检测。
表4：肝脏间叶性肿瘤的免疫组织化学标志物
治疗策略与未来展望
肝脏间叶性肿瘤的治疗策略因肿瘤类型、大小、生长模式和恶性潜能而异。对于小型、无症状的良性血管瘤，通常无需治疗。然而，对于较大的血管瘤或出现症状的病变，手术切除是首选。对于肝脏肉瘤，如血管肉瘤、平滑肌肉瘤和ES，在可行的情况下，手术切除仍是主要治疗方法。当肿瘤无法切除或发生转移时，可考虑全身化疗和放射治疗。近年来，针对软组织肉瘤的新型靶向治疗和免疫治疗取得了进展，例如酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂疗法正被用于治疗血管肉瘤。
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尽管当前的诊断方法依赖于形态学、IHC和分子分析，但HMTs的诊断仍具有挑战性。未来需要一种整合病理、免疫和分子特征的更全面分类方法，以加深我们对HMT生物学特性的理解。高特异性生物标志物的识别对于改进早期检测、预后评估和治疗决策至关重要。分子基因学的进展不断为HMTs的发病机制、诊断和潜在靶向治疗提供关键见解。将这些分子和基因发现整合到临床实践中，有助于制定更精准、个体化的治疗策略，最终改善患者预后。
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结 论
肝脏间叶性肿瘤是一组多样化的肿瘤，具有独特的形态学和免疫组织化学特征，但其诊断因形态学重叠和可能模拟上皮性肿瘤而充满挑战。分子病理学的最新进展已在许多此类肿瘤中发现了特定的基因变异，为准确分类提供了可能。准确诊断需要综合方法，包括详细的临床和影像学评估，以及全面的组织学、免疫组织化学和分子分析。随着对这些肿瘤分子基础的理解不断深入，诊断准确性将得到提高，治疗策略将得到更好的指导，患者预后也将得到改善。
