Wnt/β-catenin信号通路在癌症的发生发展中扮演着复杂而关键的角色。适度的激活可能促进肿瘤生长，但令人惊讶的是，过度激活却能诱导癌细胞凋亡，从而抑制肿瘤扩散。然而，目前针对这一通路的调控手段，如传统小分子药物或抗体疗法，往往面临特异性不足、控制精度不高或组织穿透性有限等挑战。特别是Wnt蛋白本身的疏水性和复杂的翻译后修饰，进一步限制了其直接应用于临床。因此，开发一种能够实现时空精确控制、并对肿瘤细胞具有高度选择性的Wnt信号调控平台，已成为当前癌症研究领域亟待解决的难题。
创新突破：光热纳米开关精准靶向肿瘤
近日，上海交通大学凌代舜教授与李方园研究员团队在《Angewandte Chemie International Edition》上发表了一项突破性研究。他们成功构建了一种基于金纳米棒的创新型光热纳米开关（Au-PEG/Wif1/Wnt）。该系统通过近红外（NIR）光控释放Wnt配体，能够在肿瘤细胞中选择性地超激活Wnt信号通路，进而诱导癌细胞凋亡并有效抑制肿瘤生长，同时最大限度地避免对正常健康细胞的损害。这项研究利用了Wnt抑制因子Wif1与Wnt之间独特的温度敏感性结合特性，在近红外光照射下，纳米系统局部产生热量，从而触发Wnt信号通路的时空特异性激活。这一策略为Wnt相关疾病，特别是癌症治疗的精准化提供了全新的思路。
纳米系统构建与光热性能验证
研究团队首先对Au-PEG/Wif1/Wnt纳米系统进行了精密的合成与表征。透射电镜和原子力显微镜图像清晰地显示，纳米棒呈均匀分散的棒状结构，尺寸约为50 nm长、10 nm宽，表面可见蛋白质修饰形成的突起。FT-IR光谱和Zeta电位分析进一步证实了Wif1和Wnt蛋白已成功修饰到纳米棒表面。紫外-可见吸收光谱表明，该纳米棒在808 nm波长处具有显著的等离子共振吸收峰，预示着其优异的光热转换能力。在808 nm激光照射下，该纳米系统展现出卓越的光热稳定性和高效的升温能力，为后续实现光控Wnt释放奠定了坚实基础。
图1. Au-PEG/Wif1/Wnt光热纳米开关的设计及其在体内通过近红外触发Wnt配体释放与温和光热加热实现肿瘤选择性Wnt/β-catenin信号激活的机制示意图。
图2. Au辅助光热纳米开关的合成与表征。
Wnt蛋白的可控释放机制
该纳米开关的核心功能在于其在近红外光照射下对Wnt蛋白的精确可控释放。实验结果显示，在短短3.5分钟的照射后，Wnt的释放率高达94.06%，并且释放出的Wnt蛋白完整保留了其结构和生物活性。分子动力学模拟进一步揭示了其作用机制：温度升高显著降低了Wif1与Wnt之间的结合能，从而促进了两者的解离。在43°C时，Wif1的构象发生明显变化，有力地验证了光热触发释放的原理。
图3. 近红外光触发Wnt从Au辅助光热纳米开关中释放。
体外实验：肿瘤选择性超激活与凋亡
在细胞实验层面，该纳米系统在近红外光照射下，显著激活了4T1乳腺癌细胞中的Wnt/β-catenin信号通路。具体表现为关键蛋白β-catenin和p-DVL的表达上调，而p-β-catenin水平则下降。同时，下游靶基因c-Myc和Fgf2的mRNA表达也显著升高。此外，癌细胞还发生了上皮-间质转化（EMT），E-cadherin表达降低，N-cadherin表达上升。这些变化最终导致细胞凋亡标志物cleaved PARP和Bax表达显著增加，癌细胞活力明显下降。值得一提的是，使用Wnt抑制剂IWR-1能够逆转这一效应，进一步证实了Wnt信号通路在其中的关键作用。
图4. 体外近红外调控Wnt释放激活Wnt/β-catenin信号通路。
尤为重要的是，该纳米系统对正常293T细胞未显示出明显的毒性，凋亡标志物水平保持稳定，充分证明了其高度的肿瘤选择性。Western blot分析结果进一步印证，p-β-catenin水平仅在肿瘤细胞中显著下降，而在正常细胞中保持稳定，这明确表明Wnt信号仅在癌细胞中被特异性超激活。
图5. 光热纳米开关通过Wnt/β-catenin信号超激活抑制肿瘤细胞增殖。
体内验证：乳腺癌治疗效果显著
在4T1乳腺癌小鼠模型中进行的体内实验进一步验证了该纳米系统的治疗潜力。在近红外光照射下，肿瘤局部温度可精确升至44.5°C，并显著抑制肿瘤生长，抑制率高达54.39%。肿瘤组织中cleaved PARP表达上升，Ki67阳性细胞数量减少，这些都表明癌细胞凋亡发生且增殖受到有效抑制。同时，对主要器官的病理学检查未发现明显损伤，血液生化指标也保持正常，展现出良好的生物相容性和安全性。免疫荧光和Western blot结果进一步证实，肿瘤组织中β-catenin的核转位增加，Fgf2表达上调，c-Myc和Fgf2 mRNA水平显著升高，有力证明了Wnt通路在体内被成功超激活。
图6. 体内光热纳米开关通过Wnt信号超激活实现癌症治疗。
图7. 肿瘤组织中Wnt/β-catenin信号的超激活。
未来展望：精准医疗的新希望
这项研究成功开发了一种创新的光热纳米开关平台，实现了对Wnt/β-catenin信号通路的高精度、高选择性调控，为癌症治疗提供了全新的策略。该方法不仅有效克服了现有Wnt调控手段的局限性，更展现出巨大的临床转化潜力。展望未来，这一先进平台有望拓展应用于其他Wnt信号失调相关的疾病，例如纤维化或神经退行性疾病。此外，它还可以与免疫治疗或靶向给药等其他治疗模式相结合，进一步推动精准医疗领域的发展。如果您对最新的抗癌资讯感兴趣，或者希望获取专业的AI问诊服务，欢迎访问我们的平台，查阅更多抗癌资讯。
