引言
靶向药物CDK4/6抑制剂的问世，为众多晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者带来了显著的生存获益，已成为标准治疗方案的重要组成部分。然而，一个严峻的挑战始终存在：许多患者在治疗一段时间后，会不可避免地出现耐药和疾病复发。近期，一项发表于《自然·癌症》（Nature Cancer）杂志的重磅研究，首次揭示了这一耐药现象背后的关键机制，并提出了三种极具潜力的联合治疗策略，有望攻克耐药难题，让治疗更加有效。
核心发现：肿瘤如何对CDK4/6抑制剂产生“抵抗力”？
这项由美国福克斯·蔡斯癌症中心（Fox Chase Cancer Center）科学家联合领导的研究发现，部分肿瘤在接受CDK4/6抑制剂治疗时，会“聪明地”在自身周围建立一个“免疫抑制微环境”。这个微环境就像一个保护罩，里面充满了抑制人体自身免疫系统攻击癌细胞的特定细胞，尤其是γδ T细胞（gamma delta T-cells）和一群特殊的巨噬细胞。
研究负责人Lorenzo Galluzzi博士解释说：“肿瘤通过主动生成这种免疫抑制微环境来抵抗CDK4/6抑制剂的药效。我们的研究表明，正是这种机制导致了治疗的最终失败。”
破解耐药：三种潜在的联合治疗新策略
更重要的是，该研究不仅发现了问题，还指明了解决问题的方向。基于对耐药机制的深入理解，研究团队验证了三种能够瓦解肿瘤“保护罩”的有效方法：
- 联合放射治疗：在小鼠模型中，研究人员证实，在标准的“CDK4/6抑制剂+激素治疗”方案基础上增加放疗，其疗效远优于单独使用标准方案。放疗能够有效阻止免疫抑制细胞的聚集，从而打破肿瘤的防御。
- 靶向药物替代方案：考虑到部分患者因肿瘤位置或数量等原因无法接受放疗，研究指出，目前已有药物可以特异性地靶向γδ T细胞和免疫抑制性巨噬细胞。这意味着，使用这些药物同样可以达到类似放疗的效果，为不适合放疗的患者提供了新的治疗选择。
Galluzzi博士强调：“当可以进行放疗时，我们应该优先考虑。但如果不行，我们现在有了两种药物替代方案，同样可以增强CDK4/6抑制剂的效果。”
从实验室到临床：研究的验证与未来展望
为了验证这些发现在真实世界中的意义，研究团队分析了正在接受CDK4/6抑制剂治疗的乳腺癌患者的血液和组织样本。结果证实，体内γδ T细胞水平较高的患者，其复发速度确实比正常水平的患者更快。这有力地表明，小鼠模型中观察到的现象同样发生在人体内。
这一发现还暗示，未来或许可以通过检测患者体内的γδ T细胞水平，来预测其对CDK4/6抑制剂治疗的反应，实现更精准的个体化治疗。
接下来，研究团队计划在福克斯·蔡斯癌症中心开展一项新的临床研究，将CDK4/6抑制剂与靶向γδ T细胞或免疫抑制性巨噬细胞的药物联用，以期在临床上验证这一联合疗法的有效性和安全性，最终为广大HR+/HER2-乳腺癌患者带来更持久、更高效的治疗方案。
