引言：认识遗传性癌症——林奇综合征
林奇综合征（Lynch syndrome, LS），又称为遗传性非息肉病性结直肠癌，是一种常染色体显性遗传病。它主要由DNA错配修复（MMR）基因的胚系突变引起，这些关键基因包括 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，以及一个名为 EPCAM 的基因。携带这些基因突变的个体，其罹患结直肠癌、子宫内膜癌以及其他多种癌症的风险会显著升高。
鉴于其严重性，最新的《2024 CSCO结直肠癌诊疗指南》和《2024 CSCO子宫内膜癌诊疗指南》均明确推荐，对相关患者进行林奇综合征的遗传基因筛查，其中特别强调了要进行外显子测序和大片段缺失分析。
一、为何大片段重排（LGR）检测至关重要？
在林奇综合征的基因检测中，我们不仅要关注常见的点突变，更不能忽视一种被称为“大片段重排（Large Genomic Rearrangement, LGR）”的变异类型。LGR指的是基因上数百至数百万个碱基片段的缺失或重复，这种变异同样能破坏基因的正常功能。
不同基因发生LGR的频率差异巨大：
- MLH1和MSH2： 研究显示，约30%的
MLH1和MSH2基因致病变异属于大片段重排。如果常规测序未发现问题，LGR检测是必不可少的一步。 - PMS2和MSH6： 这两个基因的变异以点突变或小片段插入缺失为主，LGR相对少见。
- EPCAM： 该基因的致病变异几乎全部为大片段重排。特别是其3’端的大片段缺失，会间接导致
MSH2基因功能异常，从而引发林奇综合征。
一项针对4195名中国结直肠癌患者的大规模研究发现，在确诊的115例林奇综合征患者中，有17.4%的患者携带的正是大片段重排变异。这一数据再次凸显了在中国人群中进行LGR检测的必要性。
二、林奇综合征的基因检测技术选择
对于怀疑林奇综合征的患者或高危人群，如何选择合适的基因检测方法呢？
1. 下一代测序技术（NGS）： NGS是目前主流的基因检测技术，能高效地检测出基因的点突变和小片段的插入缺失。然而，标准的NGS流程可能无法准确识别大片段重排。
2. 多重连接探针扩增技术（MLPA）： MLPA是检测LGR的“金标准”方法。当NGS检测结果为阴性，但临床高度怀疑林奇综合征时（如存在显著的肿瘤家族史），通常会推荐使用MLPA进行补充检测。
3. 经验证的可检测LGR的NGS方法： 值得庆幸的是，随着技术发展，一些经过特殊设计和严格验证的NGS检测方案，已经可以同时分析点突变、小片段插入缺失以及大片段重排。这种“一站式”的检测能够更全面、高效地评估林奇综合征的遗传风险，避免漏检。
总结
林奇综合征的诊断对于患者及其家人的健康管理至关重要。它不仅影响治疗方案的选择（如免疫治疗的适用性），更能指导亲属进行早期筛查和预防。在进行基因检测时，必须认识到大片段重排（LGR）是MLH1、MSH2和EPCAM基因的重要致病原因。因此，选择能够覆盖LGR的全面检测方案，是确保诊断准确性、避免错失治疗和预防机会的关键一步。如果您或您的家人有结直肠癌、子宫内膜癌等相关家族史，请务必与您的医生或遗传咨询师讨论进行全面的林奇综合征筛查。
