引言
弥漫内生性脑桥胶质瘤（DIPG）是一种罕见且极具侵袭性的儿童脑瘤，主要影响5至7岁的儿童，是导致儿童癌症相关死亡的主要元凶之一。患者的中位生存期通常不足一年。由于DIPG生长在脑干的关键部位——桥脑，且其弥漫浸润的特性使得手术切除几乎不可能，而传统的姑息性放疗效果也十分有限。尽管近年来在DIPG的遗传学和生物学研究上取得了进展，但对其复杂的肿瘤免疫微环境（TME）的了解仍然不足，而这恰恰是开发有效免疫治疗策略的关键所在。
近期一项发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》的重磅综述，全面梳理了关于DIPG免疫状态的最新研究，为我们揭示了这一顽固癌症的免疫图景，并指明了未来可能改善患者预后的治疗方向。
DIPG是“冷肿瘤”吗？免疫亚型揭示复杂真相
传统上，DIPG被认为是典型的“冷肿瘤”，即肿瘤内部免疫细胞浸润稀少，缺乏炎症信号，整体呈现出免疫抑制的状态，这使得免疫系统难以对其发起有效攻击。最新的研究不仅证实了DIPG的“冷”特性，更揭示了其内部惊人的异质性。根据免疫特征，DIPG可分为三种主要亚型：
- 淋巴细胞耗竭型：占比约50%，免疫细胞极度缺乏。
- 免疫寂静型：占比约14%，免疫活动水平极低。
- 炎症型：占比约14%，免疫细胞相对活跃。
尽管大部分DIPG属于“冷”肿瘤，但“炎症型”的存在表明，仍有部分患儿可能对免疫治疗产生应答，这为个性化治疗提供了重要线索。
图1 DIPG肿瘤免疫微环境示意图
DIPG免疫微环境中的关键“角色”
1. 淋巴细胞的困境与希望
- T细胞：在DIPG中，T细胞的浸润非常稀少，且其功能受到肿瘤细胞的层层抑制，处于“瘫痪”状态。
- 自然杀伤（NK）细胞：尽管NK细胞在肿瘤内的数量不多，但体外研究显示其杀伤DIPG细胞的效果优于T细胞。特别是，CAR-NK细胞疗法在DIPG模型中展现出良好的抗肿瘤活性，可能成为未来DIPG免疫治疗的一个重要突破口。
- B细胞：DIPG中的B细胞可能以具有免疫抑制功能的调节性B细胞（Bregs）为主，它们通过分泌抑制因子帮助肿瘤逃避免疫监视。
2. 占主导地位的髓系抑制细胞
与淋巴细胞相反，髓系细胞是DIPG中最主要的免疫细胞群体，但它们大多扮演着促进肿瘤生长和免疫抑制的“帮凶”角色。
- 小胶质细胞与巨噬细胞：在DIPG中，这些细胞的功能被扭曲，共同营造了一个高度免疫抑制的环境。尤其在携带H3.3K27M突变的DIPG中，促炎型巨噬细胞比例最低，而与疾病相关的抑制性巨噬细胞比例最高。
- 髓系来源的抑制性细胞（MDSC）：在DIPG小鼠模型中，MDSC占比较高。这类细胞能有效抑制免疫反应，其密度与肿瘤恶性程度和患者不良预后密切相关，因此，靶向MDSC可能是DIPG一个极具潜力的治疗策略。
独特的免疫检查点与抑制信号
不同于许多其他癌症，经典的免疫检查点如PD-L1和CTLA-4在DIPG中表达并不高。DIPG拥有其独特的免疫检查点格局，为新药研发提供了新靶点：
- B7-H3 (CD276)：被确定为在DIPG细胞上高度表达的关键检查点分子。
- CD155：参与调节免疫逃逸和肿瘤生长。
- TIM-3：在DIPG肿瘤细胞和髓系细胞上均有高表达。
此外，DIPG的免疫微环境缺乏促炎性的细胞因子，但一种名为TGF-β2的抑制性因子却显著高表达，它不仅是DIPG患者不良预后的独立预测因子，还可能削弱CAR-T等免疫疗法的效果。
探索DIPG治疗的未来版图
除了上述细胞和分子，研究人员还提出了两个充满潜力的未来研究方向：
- 癌症相关成纤维细胞 (CAF)：过去认为脑瘤中没有CAF，但最新研究已在其他脑瘤中证实其存在和促瘤作用。CAF在DIPG中的角色尚是空白，但可能是一个重要的未知领域。
- 三级淋巴结构 (TLS)：TLS是肿瘤部位形成的“免疫哨所”，其存在通常与更好的预后相关。在胶质瘤模型中，诱导TLS形成已显示出增强抗肿瘤免疫的效果，为DIPG治疗提供了极具吸引力的新思路。
结语
总而言之，弥漫内生性脑桥胶质瘤（DIPG）的非炎症性、“冷”的肿瘤免疫微环境给治疗带来了巨大挑战。未来的研究突破口在于深入理解其独特的免疫抑制机制，并开发针对性的治疗策略。精确靶向髓系细胞、开发针对B7-H3等新型免疫检查点的药物、以及探索CAR-NK疗法和诱导TLS等创新方法，将是推动DIPG治疗取得实质性进展的关键，为罹患这种致命疾病的儿童带来新的希望。
