在癌症治疗领域，靶向治疗为无数患者带来了新的希望。然而，并非所有携带特定基因突变的患者都能从靶向药物中获益。有时，即使检测到明确的驱动基因突变，治疗效果也可能不尽如人意。这背后，往往隐藏着更复杂的基因组秘密。
案例解析：KRAS G12C突变肺腺癌患者的治疗困境
一名60岁的男性肺腺癌患者，在接受标准手术后，不幸出现了脑转移。通过基因检测，医生在其转移组织中发现了KRAS G12C突变。这是一种在非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的驱动基因突变，通常预示着患者可能对针对该靶点的药物，如索托雷塞（Sotorasib，索托拉西布），产生良好反应。
然而，当患者开始接受索托雷塞治疗后，结果却出乎意料：治疗完全无效，疾病持续进展。为了探究耐药原因并寻找新的治疗方向，研究人员对患者的原发肿瘤进行了更全面的癌症基因组谱分析（CGP）。结果揭示了一个关键信息：患者的原发肿瘤中早已存在p53突变和BRCA2突变。这些共突变，很可能就是导致索托雷塞治疗失败的根本原因。
▲图1 肺癌患者的临床治疗过程
深度剖析：p53与BRCA2共突变如何影响靶向药疗效
p53：基因组的守护者与耐药性
p53被称为“基因组守护者”，在细胞周期调控、DNA修复和细胞凋亡中扮演着核心角色。野生型p53蛋白是重要的抑癌基因，而一旦发生突变，其抑癌功能就会减弱，甚至表现出致癌特性，导致肿瘤细胞更容易产生耐药性。遗憾的是，目前针对TP53突变癌症的治疗选择仍然有限。
BRCA2：DNA修复的关键与PARP抑制剂的潜力
BRCA1和BRCA2基因在DNA损伤修复中发挥着关键作用。当这些基因发生缺陷时，癌细胞对某些化疗药物（如交联剂）会变得更加敏感。更重要的是，BRCA缺陷型肿瘤细胞对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂表现出显著的敏感性。
PARP抑制剂，如奥拉帕利（Olaparib）、尼拉帕利（Niraparib）和他拉唑帕利（Talazoparib），已在卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌等携带BRCA突变的癌症治疗中取得了成功。尽管目前尚无获批用于转移性NSCLC的PARP抑制剂，但它们无疑是未来肺癌精准治疗中极具前景的探索方向。对于携带BRCA2突变的肺腺癌患者，探索这些药物的潜在疗效，可能为治疗带来新的突破。
精准抗癌：全面基因组图谱分析（CGP）的价值
这个病例再次强调了在非小细胞肺癌患者初始诊断时进行全面多基因检测的重要性。传统的NGS检测可能只关注主要的驱动基因突变，却容易忽略那些可能导致靶向药耐药性或影响免疫治疗效果的共突变。
通过癌症基因组谱分析（CGP），医生能够更全面地了解肿瘤的基因组信息，包括KRAS G12C、p53、BRCA2等多个驱动基因和共突变。这有助于在治疗开始前，就为患者选择最合适的靶向治疗方案，避免无效治疗，节省宝贵的治疗时间和资源。对于KRAS突变阳性肺癌患者，未来甚至可能开发出针对G12D或G12V等更细致亚型的药物。
结语：为每位患者量身定制的抗癌之路
本案例清晰地表明，在肺癌治疗中，深入了解癌细胞的基因组信息至关重要。当标准靶向药治疗效果不佳时，不要轻易放弃，更全面的基因检测（如CGP）可能会揭示新的治疗靶点和策略。对于面临治疗困境的患者，积极寻求专业的AI问诊服务和药物信息，探索包括海外购药在内的多种途径，以期获得最适合自己的精准治疗方案，为抗癌之路点亮新的希望。
