前列腺癌作为男性常见的恶性肿瘤，其治疗进展一直备受关注。特别是对于转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者，如何有效延缓疾病进展、改善生活质量是临床研究的重点。近期，一项名为AMPLITUDE的III期临床试验带来了令人振奋的消息，揭示了尼拉帕利（Niraparib，商品名：择捷华/Zejula）联合醋酸阿比特龙（Abiraterone acetate，商品名：泽珂/Zytiga）和泼尼松（AAP）在治疗携带同源重组修复（HRR）基因突变的mCSPC患者中的显著疗效。
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AMPLITUDE临床试验：尼拉帕利联合方案的卓越疗效
AMPLITUDE（NCT04497844）临床试验结果显示，在接受过雄激素剥夺治疗（ADT）后，对于携带HRR基因突变的mCSPC患者，在醋酸阿比特龙和泼尼松（AAP）的基础上加用PARP抑制剂尼拉帕利，可将影像学进展或死亡的风险显著降低37%。
经过中位30.8个月的随访，尼拉帕利组的无影像学进展生存期（rPFS）中位数尚未达到，而安慰剂组为29.5个月（HR, 0.63; 95% CI, 0.49-0.80; P = .0001）。此外，尼拉帕利联合AAP还显著降低了症状进展的风险达50%（HR, 0.50; 95% CI, 0.36-0.69; P <.0001）。尽管总生存期（OS）数据在本次分析中尚未达到统计学显著性，但已呈现出尼拉帕利组改善的趋势（HR, 0.79; 95% CI, 0.59-1.04; P = .10）。
主要研究者、伦敦大学学院癌症研究所的Gerhardt Attard博士指出：“rPFS的改善得到了症状进展时间显著获益和OS改善趋势的支持。在我看来，AMPLITUDE试验支持尼拉帕利联合AAP作为这类预后不良疾病患者的一种治疗选择。”
患者特征与基因突变：BRCA突变患者获益更显著
该研究共纳入696名患者，平均年龄68岁。所有患者均接受过6个月或更短时间的ADT治疗，其中16%的患者曾接受多西他赛治疗。值得注意的是，所有入组患者均携带HRR相关基因的基因突变，其中55.6%的患者为BRCA1/2突变。其他可能存在的突变包括BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, PALB2, RAD51B, 或RAD54L。
对于特异性携带BRCA突变的患者，尼拉帕利带来的rPFS改善更为显著。在这部分患者中，加用PARP抑制剂可使影像学进展或死亡的风险降低48%。尼拉帕利组的中位rPFS尚未达到，而AAP组为26.0个月（HR, 0.52; 95% CI, 0.37-0.72; P <.0001）。
Attard博士表示：“这是一个非常令人兴奋的结果。这是首个在去势敏感性前列腺癌中显示PARP抑制剂和雄激素受体抑制剂联合疗效的研究，其益处在BRCA突变患者中可能最大。”
携带BRCA1/2突变的患者在症状进展风险方面也获得了显著降低。与安慰剂组相比，PARP抑制剂组的症状进展风险降低了56%（HR, 0.44; 95% CI, 0.29-0.68; P = .0001）。
副作用与安全性：可控的风险
在安全性方面，尼拉帕利组的3/4级不良反应（AEs）发生率为75.2%，而对照组为58.9%。最常见的不良反应是贫血（尼拉帕利组29.1% vs 安慰剂组4.6%）和高血压（26.5% vs 18.4%）。其中，大多数贫血患者需要输血。
尼拉帕利组有66.9%的患者需要中断给药，21.9%的患者需要减量以应对不良反应。因不良反应导致治疗中断的患者比例，尼拉帕利组为14.7%，对照组为10.3%。尽管尼拉帕利组的不良反应发生率更高，但Attard博士强调：“我们对这些药物的副作用特征已经很熟悉，并未观察到新的副作用。重要的是，因不良反应而需要停止治疗的患者比例在尼拉帕利组中低于5%。”
靶向药代购与仿制药：为患者提供更多选择
2023年，美国FDA已批准尼拉帕利联合AAP用于治疗携带BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌，该批准基于MAGNITUDE III期研究的结果。AMPLITUDE研究的积极结果有望将这一批准扩展到去势敏感性疾病患者，为更多前列腺癌患者带来希望。
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ASCO专家评论员Bradley McGregor博士表示：“这对我们的患者来说是真正令人兴奋的消息。PARP抑制剂一直是治疗HRR突变转移性去势抵抗性前列腺癌的支柱，这是我们首次在激素敏感性疾病中看到这些数据。正如您所听到的，这是一个预后非常差的群体，所以我认为这非常令人兴奋。”
