在与癌症的抗争中，免疫治疗，特别是针对PD-1/PD-L1通路的免疫检查点阻断（ICB）疗法，已为众多患者带来了显著益处。然而，并非所有患者都能从中获益，部分患者对现有疗法反应不佳或产生耐药性，这促使科学家们不断探索新的治疗策略和联合疗法。其中，CD47/SIRPα信号轴因其在肿瘤免疫逃逸中的关键作用而备受关注，它通过传递“不要吃我”的信号，帮助癌细胞逃避巨噬细胞的吞噬清除。
近期，武汉大学张金方、谢丛华、Gong Yan、陈刚等研究团队在《Nature Communications》期刊上发表了一项突破性研究，揭示了USP2（泛素特异性蛋白酶2）在调节CD47稳定性及其对肿瘤免疫影响中的关键作用。这项研究不仅深入阐明了CD47的调控机制，更指明了通过靶向USP2来增强抗肿瘤免疫力、克服现有免疫治疗耐药性的新方向。
CD47与肿瘤免疫逃逸：挑战与机遇
CD47在多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤中普遍高表达，它与巨噬细胞表面的SIRPα相互作用，如同癌细胞的“隐身衣”，阻止免疫系统对其进行有效清除。尽管靶向CD47的阻断抗体在临床前模型中展现出强大的抗肿瘤潜力，但在人体临床试验中，其效果仍有待提升。这表明，深入理解CD47的分子调控机制，对于设计更有效的靶向药和抗癌药联合疗法至关重要。
此前研究发现，CD47的表达受多种因素调控，包括转录水平的Myc、HIF-1α、NF-κB以及突变型KRAS，以及翻译后水平的QPCTL（isoQC）和EGFR信号通路等。然而，在翻译后水平调控CD47去泛素化的关键酶（DUB）仍是未解之谜。
USP2：CD47的新型调控者
本研究的亮点在于发现了USP2，一种在多种癌症中上调的去泛素化酶，能够与CD47相互作用，通过去泛素化作用稳定CD47蛋白。这意味着，USP2就像一个“保护伞”，阻止CD47被降解，从而维持癌细胞的免疫逃逸能力。
研究团队通过抑制USP2（无论是通过药物抑制剂如ML364，还是基因耗竭），发现CD47的表达显著降低，从而极大地增强了巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬能力。这一发现为开发新型靶向药提供了理论基础，有望直接削弱癌细胞的“不要吃我”信号。
重塑肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫力
更令人振奋的是，单细胞RNA测序结果显示，抑制USP2不仅影响了CD47，还显著重塑了肿瘤微环境（TME）。具体表现为：促炎性的M1型巨噬细胞和抗肿瘤的CD8+ T细胞数量增加，而抑制免疫的M2型巨噬细胞数量减少。这种免疫细胞组成的优化，为增强抗肿瘤免疫反应创造了有利条件。
在小鼠模型中，研究人员进一步证实，ML364（一种特异性USP2抑制剂）与抗PD-1疗法联合使用，能够显著降低肿瘤负荷。这表明，靶向USP2可以有效克服肿瘤对抗PD-1免疫治疗的耐药性，为癌症患者提供更有效的联合疗法选择。
临床转化潜力与患者新希望
这项研究的临床意义在于，研究发现肿瘤组织中USP2表达低的患者，对PD-1阻断治疗表现出更好的反应，同时伴随着较低的CD47表达、较低的M2巨噬细胞比例以及较高的M1巨噬细胞和CD8+ T细胞比例。这为临床上筛选可能对USP2抑制剂或相关联合疗法敏感的患者提供了潜在的生物标志物。
总而言之，这项研究明确了USP2-CD47轴是肿瘤免疫逃逸和抗PD-1治疗耐药的关键驱动因素。靶向这一轴，有望显著增强抗肿瘤免疫力，改善癌症患者的预后，特别是对于实体瘤和血液肿瘤（包括各类白血病）患者而言，这无疑带来了新的治疗希望。
图1 USP2表达低的癌症患者对癌症免疫治疗表现出更好的反应（摘自Nature Communications）
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