癌症，这一全球性的健康挑战，其治疗策略正不断演进。在现代肿瘤学中，免疫微环境的复杂调控已成为核心研究领域。随着对细胞因子研究的深入，我们对肿瘤内部精密的细胞因子网络有了前所未有的认识，这使得“精准免疫调控”成为癌症免疫治疗的新方向。
近期，Courtney T. Kureshi与Stephanie K. Dougan在《Cancer Cell》杂志发表的权威综述，系统性地剖析了肿瘤微环境中细胞因子的功能角色、信号传导机制及其在治疗中的应用。该综述不仅全面梳理了细胞因子信号通路，更首次提出了基于“微环境重塑”的创新治疗理念，为破解当前癌症免疫治疗的困境提供了新思路。这对于寻求前沿靶向药和抗癌药的患者而言，无疑是了解最新治疗进展的重要窗口。
什么是细胞因子？免疫细胞的“通讯员”
细胞因子是免疫细胞间用于协调免疫反应的关键“通讯因子”，它们通常是不稳定的蛋白质，易于降解。这些分子主要通过自分泌或旁分泌方式发挥作用，即作用于分泌细胞自身或邻近细胞。少数细胞因子也能进行全身性信号传导，影响远距离器官如骨髓、肝脏或中枢神经系统。
其中，趋化因子是细胞因子的一类特殊亚型，主要负责调节细胞的迁移。它们在组织内形成浓度梯度，引导免疫细胞精准抵达炎症或肿瘤部位。理解这些基本作用模式，是深入探索癌症免疫治疗的基础。
图1：细胞因子活性模式
细胞因子信号转导：癌症治疗的靶点
细胞因子通过多种复杂的信号通路发挥作用，其中最关键的包括：
1. JAK-STAT信号通路
多数细胞因子通过与受体结合，激活JAK-STAT通路。这一通路在细胞增殖、分化、凋亡和免疫反应中扮演核心角色。靶向JAK激酶可以阻断多种细胞因子下游信号，这为靶向药的研发提供了潜在方向，但在肿瘤学中的应用仍需深入探索。
2. 其他重要信号通路
除了JAK-STAT，TGF-β家族通过SMAD蛋白调控基因转录；TNF超家族可诱导细胞凋亡或激活NF-κB信号通路；IL-1家族成员则通过MyD88激活NF-κB。这些通路错综复杂，共同构成了肿瘤微环境中的信号网络，为癌症治疗提供了多维度的干预靶点。
图2：细胞因子信号概述
各类细胞因子在癌症中的双重作用
细胞因子在癌症进程中扮演着“双面角色”，既能促进肿瘤生长，也能抑制肿瘤发展。了解它们的具体作用，有助于精准制定癌症治疗方案。
1. 先天性炎症细胞因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）
这些细胞因子主要由髓样细胞产生，可启动炎症反应，为早期肿瘤细胞提供生长和存活信号，促进肿瘤发生。例如，IL-6通过激活STAT3促进肿瘤细胞生长和免疫抑制。尽管阻断抗体在多种癌症治疗中效果不佳，但在预防或早期干预肺癌、胰腺癌等方面仍有潜力。值得一提的是，IL-6阻断在CAR-T细胞治疗后的细胞因子风暴中显示出显著疗效。
2. 干扰素和IL-12
干扰素γ (IFN-γ) 在抗肿瘤免疫中发挥关键作用，能增强CD8⁺T细胞和NK细胞的活性，对免疫检查点阻断疗法的疗效至关重要。然而，全身给药毒性大，局部递送策略是未来的研究方向。IL-12和I型干扰素（如IFN-α、IFN-β）也具有抗肿瘤活性，但同样面临毒性限制。例如，IFN-α曾用于治疗黑色素瘤，但因毒性已不再广泛用于实体瘤。
图 3. IFN-γ在抗肿瘤免疫中起核心作用
3. IL-2家族（IL-2、IL-15、IL-21）
IL-2是T细胞的关键生存因子，曾被批准用于治疗肾癌和黑色素瘤，但因全身毒性大且疗效有限，逐渐被免疫检查点阻断疗法取代。然而，它仍可用于联合肿瘤浸润淋巴细胞治疗黑色素瘤。IL-15对NK细胞和CD8⁺T细胞功能至关重要，FDA已批准IL-15/Fc用于膀胱癌治疗，提示局部递送和提高稳定性的重要性。IL-21则能增强NK细胞和CD8⁺T细胞的效应功能，在临床前模型中显示出抗肿瘤活性。
4. IL-1家族成员（IL-18和IL-33）
IL-18主要作用于NK细胞，诱导IFN-γ分泌，其工程化版本在小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤效力。IL-33在细胞应激时释放，在胰腺癌中可能促进肿瘤生长，但其在肿瘤中的作用仍需深入研究。
5. TGF-β
TGF-β在癌症中扮演复杂角色，早期可限制肿瘤发生，但后期与肿瘤转移相关。它能限制CD8⁺T细胞向肿瘤部位迁移，与肿瘤免疫排除表型相关。阻断TGF-β在临床前研究中可恢复免疫检查点阻断疗法的疗效，但人类临床试验尚未显示显著增强抗肿瘤免疫。
6. TNF超家族和死亡配体（TRAIL、FASL、TWEAK）
这些配体可诱导肿瘤细胞凋亡，如FAS-FASL参与CD8⁺T细胞的细胞毒性。它们在清除肿瘤细胞方面具有潜力，但其活性受多种因素调节。
7. 免疫调节细胞因子（IL-27、IL-10、IL-35）
这些细胞因子主要负责限制过度的免疫反应。例如，IL-10抑制大多数免疫细胞活性，但在大多数癌症患者中似乎限制了抗肿瘤免疫的发展，临床应用效果不佳。
8. Th17细胞因子（IL-17、IL-23、IL-22）
Th17反应在不同癌症类型中作用复杂。在某些癌症（如胰腺癌）中，IL-17诱导的炎症可能有害，促进肿瘤进展；而在黑色素瘤中，Th17细胞则可能有效控制肿瘤生长。
9. Th9细胞因子（IL-9和IL-24）
IL-9增强T细胞存活和效应功能，IL-24对恶性细胞有直接细胞毒性作用，可通过诱导癌细胞凋亡。瘤内注射表达IL-24的腺病毒在人类试验中可诱导肿瘤细胞死亡，但临床响应有限。
10. Th2细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13、TSLP）
Th2反应在癌症中的作用尚不明确，可能通过招募嗜酸性粒细胞和IgE产生细胞发挥作用，但在某些情况下也可能促进肿瘤。
11. 生长因子（G-CSF、GM-CSF、M-CSF、IL-3、FLT3L）
肿瘤可利用这些生长因子招募免疫抑制性髓样细胞至肿瘤微环境，促进肿瘤生长。例如，G-CSF和GM-CSF常用于治疗化疗引起的中性粒细胞减少症，但其在抗肿瘤免疫中的影响仍需谨慎评估。FLT3L曾用于制造DC疫苗，但在人体试验中发现可能导致白血病，全身使用不安全。
12. 趋化因子
趋化因子主要参与细胞定向趋化，引导免疫细胞迁移。肿瘤微环境中的趋化因子影响肿瘤进展，例如，激活的T细胞表达CXCR3，对PD-1阻断疗法疗效至关重要。阻断某些趋化因子或其受体（如CXCR2）可能具有治疗潜力。
细胞因子疗法的成功与挑战：精准治疗的未来
针对细胞因子、受体及下游信号通路的阻断疗法药物众多，包括阻断抗体、小分子抑制剂和拮抗剂等。目前，这些疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了一定成功，并在缓解免疫检查点阻断诱导的免疫相关毒性方面有重要应用，如IL-6R阻断用于治疗CAR-T细胞相关的细胞因子释放综合症。
然而，挑战在于难以找到单一细胞因子或信号通路作为有效治疗靶点。多数情况下，多细胞因子或信号通路的联合阻断可能更有效。目前，仅有少数细胞因子被批准用于癌症治疗，如用于化疗引起的中性粒细胞减少症的G-CSF和GM-CSF，以及用于膀胱癌局部治疗的IL-2、IFN-α等。尽管部分细胞因子药物因毒性和疗效问题逐渐被免疫检查点阻断疗法取代，但在某些特定癌症或联合治疗中仍有应用，例如IFN-α用于难治性皮肤T细胞淋巴瘤，IL-2与过继性T细胞疗法联合用于黑色素瘤。
未来，工程化细胞因子疗法有望重塑癌症治疗格局。通过蛋白质工程和计算蛋白质设计，研究者们正开发具有独特信号特性、能精准调节免疫细胞活性、克服天然细胞因子不稳定性的新型药物。例如，设计能避开Tregs的IL-2变体，或改变受体结合以影响细胞因子作用的细胞类型。此外，精准递送细胞因子至肿瘤部位是该领域关键挑战，研究者们正探索胶原结合结构域、细胞因子偶联抗体、先进生物材料，以及通过工程化过继细胞疗法或瘤内细菌、病毒疗法实现局部生产，以提高递送精准性并降低全身毒性。
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参考文献：
Kureshi CT, Dougan SK. Cytokines in cancer. Cancer Cell. 2025;43(1):15-35. doi:10.1016/j.ccell.2024.11.011
