靶向药阿法替尼：不常见EGFR突变非小细胞肺癌一线治疗的临床研究新进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，而EGFR基因突变是其重要的驱动基因之一。针对EGFR突变的靶向治疗已成为晚期NSCLC的标准疗法。然而，对于一些“不常见”的EGFR激活突变类型，如外显子20插入突变（Exon 20 insertions）或T790M突变（作为初始突变存在），其治疗策略和疗效与常见的EGFR突变（如外显子19缺失或L858R点突变）有所不同。

过去，对于这类不常见EGFR突变的NSCLC患者，化疗是主要的治疗手段。但随着靶向药物的发展，研究人员一直在探索更有效的治疗方案。一项名为ACHILLES/TORG1834的日本多中心临床试验，首次随机比较了靶向药阿法替尼（Afatinib）与铂类化疗在一线治疗携带不常见激活EGFR突变的初治晚期非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。

ACHILLES/TORG1834研究设计与患者情况

这项由研究者发起的开放标签研究，纳入了109名III/IV期或复发的非鳞状非小细胞肺癌患者，这些患者均携带不常见激活EGFR突变。患者被按2:1的比例随机分配到两个治疗组：

• 阿法替尼组 (n=73)： 每日口服阿法替尼 30mg 或 40mg（剂量由医生在随机分组前决定）。
• 化疗组 (n=36)： 接受铂类药物（顺铂或卡铂）联合培美曲塞治疗，随后培美曲塞维持治疗。

研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。不常见的EGFR突变类型包括外显子20插入、T790M、G719X、L861Q以及复合突变等。

关键研究结果：阿法替尼显著延长PFS

在中期分析时，数据和安全监测委员会建议提前终止研究，因为阿法替尼组显示出显著的疗效优势。

研究结果显示：

• 无进展生存期（PFS）： 阿法替尼组的中位PFS为 10.6个月（95% CI: 8.2–12.8个月），而化疗组仅为 5.7个月（95% CI: 4.2–7.2个月）。这意味着阿法替尼将疾病进展或死亡的风险降低了约58%（风险比 HR = 0.421，95% CI: 0.251–0.706，P = .0010）。
• 剂量影响： 在阿法替尼组中，接受40mg剂量的患者PFS获益更为显著（HR vs 化疗 = 0.128，P < .0001），而30mg剂量的患者获益相对较小（HR vs 化疗 = 0.704，P = .3197）。
• 客观缓解率（ORR）： 整个阿法替尼组的ORR为 61.7%。其中，主要不常见突变（G719X, L861Q）患者的ORR为55.8%，复合突变患者的ORR高达72.7%，其他突变患者的ORR为60%。

安全性与不良事件

在安全性方面，两组的不良事件谱有所不同：

• 阿法替尼组最常见的≥3级不良事件： 腹泻 (22%)、口腔炎/粘膜炎 (8%)、甲沟炎 (7%) 和食欲不振 (7%)。
• 化疗组最常见的≥3级不良事件： 血小板减少 (14%)、中性粒细胞减少 (11%)、贫血 (9%) 和恶心 (9%)。

研究中，阿法替尼组有一例治疗相关的死亡（死于肺炎）。

研究结论与临床意义

研究者总结认为，对于携带不常见激活EGFR突变的非小细胞肺癌患者，阿法替尼作为一线治疗方案，其疗效显著优于传统的铂类化疗。基于这项研究结果，阿法替尼应被考虑作为这类患者的标准初始治疗选择。

这项研究为不常见EGFR突变NSCLC患者的治疗提供了重要的临床证据，进一步巩固了靶向治疗在该领域的地位。

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