慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种常见的成人白血病，近年来，以BTK抑制剂为代表的靶向药彻底改变了CLL的治疗格局。泽布替尼（Zanubrutinib，商品名：百悦泽®）和伊布替尼（Ibrutinib，商品名：亿珂®）是两种广泛使用的共价BTK抑制剂。尽管这些药物疗效显著，但部分患者仍会出现疾病进展或耐药。传统观点认为，BTK基因突变（尤其是C481位点突变）是导致BTK抑制剂耐药的主要原因之一。然而，一项基于III期ALPINE研究的最新分析，对这一认知提出了新的视角。
ALPINE研究分析揭示：早期进展患者BTK突变率不高
发表在《Blood Advances》杂志上的这项分析，深入探讨了在ALPINE研究中接受泽布替尼或伊布替尼治疗后出现疾病进展的复发/难治性CLL患者的突变情况。ALPINE研究是一项头对头比较泽布替尼与伊布替尼在复发/难治性CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者中的疗效和安全性的临床试验。
在最终的无进展生存期（PFS）分析中，中位随访时间为25.7个月。数据显示，在出现疾病进展的可评估患者中，泽布替尼组（n=24）仅有5例患者检测到BTK突变，伊布替尼组（n=28）仅有3例。总共检测到17个获得性BTK突变，其中82.4%发生在C481位点（泽布替尼组14个突变中的11个，伊布替尼组3个突变中的3个）。值得注意的是，所有患者在基线时均未检测到BTK突变。
为何早期进展与BTK突变关联不大？
研究作者指出，这些结果表明，共价BTK抑制剂治疗后早期疾病进展的机制可能在很大程度上独立于BTK突变。换句话说，在这些相对较早出现进展的患者中，BTK突变的发生率并不高，因此BTK突变可能不是驱动其疾病进展的主要因素。
研究中BTK/PLCG2突变患者的低发生率（17%）强调了在中位随访时间仅为25.7个月时，该数据集包含了更多在ALPINE研究中早期复发的患者。这提示，在这些患者中，B细胞受体（BCR）通路内部或外部的其他机制，包括其他基因的突变，可能正在驱动疾病进展。
ALPINE研究背景与设计回顾
ALPINE研究的既往数据支持了泽布替尼于2023年1月19日获得FDA批准用于CLL或SLL患者。在该研究中，复发/难治性CLL或SLL患者接受泽布替尼治疗（n=327）的总缓解率（ORR）为80%，高于伊布替尼组（n=325）的73%，显示出更好的疗效。
ALPINE研究是一项多中心、开放标签的研究，纳入了复发/难治性CLL或SLL患者。符合条件的患者需有可测量病灶、ECOG评分≤2、预期寿命至少6个月，以及足够的骨髓、肾脏和肝脏功能。
患者被随机分配（1:1）接受每日两次口服160 mg泽布替尼或每日一次口服420 mg伊布替尼，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是研究者和独立审查委员会（IRC）评估的ORR。次要终点包括PFS、缓解持续时间（DOR）、总生存期和安全性。
在本次发表于《Blood Advances》的分析中，疾病进展由IRC或研究者确定。在基线时和疾病进展时或疾病进展后但在接受后续CLL治疗前，收集外周血单核细胞样本进行突变分析。
进展患者的基线特征与突变分析详情
在出现疾病进展的总患者（n=57）中，91.2%（n=52）有匹配的基线样本。泽布替尼组进展患者的中位年龄为65岁，既往治疗线数中位数为1（范围1-3）；伊布替尼组的中位年龄和既往治疗线数中位数也相似。
泽布替尼组和伊布替尼组患者的中位治疗持续时间分别为20.2个月和16.8个月。在无BTK突变进展的患者中，中位治疗持续时间分别为16.8个月和15.9个月。而在基线时已存在BTK突变的患者中（尽管研究表明基线无BTK突变，此处可能指获得性突变患者的治疗持续时间），中位治疗持续时间分别为29.7个月和30.8个月。
进一步分析显示，所有获得性BTK和/或PLCG2突变的患者（n=9）均在治疗期间被IRC和研究者评估为疾病进展，除1例伊布替尼患者被研究者评估为治疗后进展。在获得性BTK突变患者中，泽布替尼组的中位获得性突变数为3（范围1-6），伊布替尼组为1（范围1-2）。大多数单核苷酸变异在两组中均发生在C481位点。泽布替尼组进展患者中有12.4%（3/24）报告了非C481突变。
值得注意的是，基线驱动基因突变状态与进展时的BTK突变状态之间没有发现明确的关联。大多数患者（48/52）的疾病在基线时携带27个CLL驱动基因中的至少1个突变。大多数患者（61.5%）携带至少2个驱动基因突变，这些患者的中位突变数为3（范围1-5）。在进展时出现BTK突变的患者和保留野生型BTK的患者中，驱动突变的中位数量均为2。
结论与未来展望：寻找新的抗癌药方案
这项研究结果提示，在泽布替尼或伊布替尼治疗后出现疾病进展的CLL患者中，特别是早期进展的患者，BTK突变可能不是唯一的或主要的耐药机制。这为后续治疗策略提供了重要线索。
研究作者在结论中写道：“这些数据表明，使用非共价BTK抑制剂（包括珀妥布替尼 [Pirtobrutinib，商品名：杰伊派卡®]）或对多种非C481突变具有体外活性的BTK靶向蛋白降解剂进行挽救治疗，在泽布替尼或伊布替尼治疗后仍应是可行的治疗选择，尽管需要临床研究来证明这些药物在该患者群体中的疗效。”
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