引言
Menin抑制剂正迅速成为急性髓系白血病（AML）治疗领域的重要新生力量。随着瑞维美尼（revumenib，商品名：Revuforj）等药物的研发和获批，AML的靶向治疗版图正在不断扩大。这些药物不仅在一线联合方案、干细胞移植后维持治疗中展现出巨大潜力，甚至有望用于治疗携带共存突变的患者。本文将深入探讨Menin抑制剂，特别是瑞维美尼，如何为AML患者，尤其是携带特定基因突变的患者群体，带来新的治疗希望。
Menin抑制剂：AML治疗的新靶点与适用人群
Menin抑制剂是一类新型靶向药物，其作用机制是通过抑制Menin蛋白与KMT2A（MLL）蛋白的相互作用，从而阻断特定白血病细胞的增殖。这类药物主要针对携带以下基因异常的AML亚型：
- KMT2A重排（KMT2A-r）：在复发/难治性AML中约占6%-8%，在年轻患者中更为常见。
- NPM1突变（NPM1-m）：在初诊AML患者中约占30%，在复发/难治性AML中约占15%。
- NUP98重排（NUP98-r）：较为罕见，约占3%-5%。
此外，研究表明，其他一些罕见的基因融合（如UBTF重排、NU214融合等）也可能对Menin抑制剂敏感。综合来看，携带这些Menin敏感基因异常的患者可能占到所有复发/难治性AML患者的35%至40%，这一比例与FLT3突变相当，凸显了Menin抑制剂在AML治疗中的重要地位。
瑞维美尼(Revumenib)在复发/难治性AML中的卓越疗效
对于复发/难治性NPM1突变AML患者而言，预后通常不佳，中位生存期仅为6-7个月，存在巨大的未满足医疗需求。而瑞维美尼的出现，正改变这一困境。
根据关键性的AUGMENT-101临床研究数据，瑞维美尼单药治疗复发/难治性NPM1突变AML患者时，取得了令人鼓舞的结果：
- 完全缓解/伴部分血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）率达到23%至26%。
- 总缓解率（ORR）高达50%至55%。
这些数据远超传统化疗方案（CR/CRh率约10%-15%），为患者争取到了宝贵的时间，使其能够桥接至根治性的同种异体干细胞移植。值得一提的是，2024年11月，美国FDA已批准瑞维美尼用于治疗携带KMT2A易位的复发或难治性急性白血病成人及儿童患者。
瑞维美尼对NUP98重排AML的潜力与挑战
Menin抑制剂的治疗潜力并不仅限于KMT2A和NPM1亚型。其作用机制与HOX基因的上调有关，而NUP98重排AML正是一种典型的HOX介导的白血病。临床数据显示，瑞维美尼对NUP98重排患者同样有效，能够实现完全缓解。
然而，临床前研究表明，NUP98重排AML对Menin抑制剂的敏感性相对较低，可能需要更高剂量或更长的用药时间。因此，对于这类侵袭性更强的白血病，联合治疗策略可能是未来的最佳选择，以期获得更深、更持久的缓解。
联合治疗：瑞维美尼一线治疗方案的探索
为了最大化疗效，研究者们正积极探索将瑞维美尼用于一线治疗，与标准化疗（如阿扎胞苷和维奈克拉）联合。这种策略的优势在于：
- 协同增效：阿扎胞苷/维奈克拉主要作用于造血干/祖细胞，而Menin抑制剂对分化程度较高的单核细胞群更有效，二者联用可实现对不同白血病细胞群的广谱杀伤。
- 降低耐药风险：联合用药有望克服单药治疗可能出现的耐药问题。
- 减轻分化综合征：提前使用化疗药物“减负”，可能降低Menin抑制剂引起的分化综合征的发生率和严重程度。
Beat AML试验的初步数据显示，瑞维美尼联合阿扎胞苷和维奈克拉的三联疗法，在24名可评估患者中实现了100%的缓解率，且未观察到超预期的早期死亡率或严重感染，展示了巨大的应用前景。
Menin抑制剂的未来展望与临床应用
Menin抑制剂的未来发展路径清晰而广阔。专家预测，它们将逐步前移至一线治疗方案中，与化疗或“去化疗”方案（如HMA+维奈克拉）联合，用于治疗携带KMT2A重排和NPM1突变的年轻或年老/体弱患者。此外，在移植后维持治疗中，Menin抑制剂也可能扮演重要角色。
更令人期待的是，随着Menin抑制剂在一线治疗中的广泛应用，有望显著改善KMT2A重排等高危AML亚型的预后，甚至可能像FLT3抑制剂改变FLT3突变AML的风险分层一样，将KMT2A重排从“高危”重新定义为“中危”甚至“低危”。
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