乳腺癌是全球女性面临的严峻健康挑战，其中激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）亚型占比较高。虽然针对HER2的靶向治疗，特别是以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新型抗体偶联药物（ADC）取得了显著疗效，但部分患者仍会面临耐药和疾病进展的困境。对于这些治疗失败的患者，后续方案的选择极为有限。
本文通过一个具体的临床病例，展示了一种在德曲妥珠单抗治疗后复发的HR+/HER2扩增转移性乳腺癌患者，如何通过奈拉替尼（Neratinib）联合氟维司群（Fulvestrant）及紫杉醇（Paclitaxel）的三联方案获得接近完全缓解。这一成功案例不仅为临床实践提供了新的治疗思路，也突显了精准医学和动态分子检测在制定个体化治疗策略中的重要价值。
HR+/HER2+乳腺癌的治疗挑战与耐药困境
HR+/HER2+乳腺癌的标准一线治疗通常采用双重抗HER2靶向阻断联合化疗。尽管这一方案能带来较高的缓解率，但原发性或继发性耐药仍是治疗失败的主要原因。近年来，德曲妥珠单抗（T-DXd）在经治HER2+乳腺癌中展现出卓越疗效，并在多项临床试验中被证实优于传统药物。然而，关于T-DXd耐药机制的研究尚不充分，且一旦出现进展，后续的有效治疗方案非常有限。
奈拉替尼作为一种不可逆的泛HER抑制剂，在针对曲妥珠单抗耐药患者的联合治疗中显示出潜力。这提示奈拉替尼联合其他药物可能在T-DXd耐药背景下发挥作用。
病例详情：德曲妥珠单抗进展后的成功逆转
本病例是一位38岁的女性患者，确诊为浸润性乳腺导管癌伴转移。患者经历了多种治疗方案，包括辅助化疗、内分泌治疗以及多种抗HER2治疗（如曲妥珠单抗联合化疗、恩美曲妥珠单抗T-DM1、拉帕替尼联合卡培他滨等），但均出现早期进展。
在转至研究机构后，患者接受了全面的基因组检测。结果显示肿瘤存在ERBB2（HER2）基因扩增和过表达，同时伴有GATA3等基因突变。基于ERBB2的改变，患者接受了德曲妥珠单抗治疗，并获得了令人欣喜的接近完全缓解（影像学评估见图1A、B）。
▲表1 德曲妥珠单抗治疗前后基因检测结果对比
▲图1 HR+/ HER2-扩增转移性乳腺癌患者最初使用德曲妥珠单抗（HER2 IHC阳性）取得近完全缓解，然后使用基于奈拉替尼的联合疗法（IHC阴性）
然而，约9个月后，患者出现疾病进展（图1C）。此时再次进行肿瘤活检和基因组检测发现，虽然ERBB2基因仍有拷贝数增加，但HER2免疫组化（IHC）结果已转为阴性（0分），同时检测到新的基因改变，如NOTCH2突变和CKS1B扩增，以及ERBB3、KRAS等基因的过表达。这些改变可能与T-DXd的耐药有关。
面对T-DXd治疗失败且HER2 IHC转阴的情况，研究团队决定尝试奈拉替尼联合氟维司群及紫杉醇的三联方案。令人振奋的是，这一新方案使患者的肝转移灶快速显著消退，再次达到接近完全缓解（图1C、D）。患者对治疗的耐受性良好，通过剂量调整和预防性用药有效管理了潜在的副作用。
探讨耐药机制与未来方向
本病例的成功治疗为德曲妥珠单抗耐药的HR+/HER2扩增转移性乳腺癌患者提供了新的治疗策略。研究人员深入分析了患者在T-DXd治疗前后的基因组变化，发现GATA3和NOTCH2突变、MCL1和CKS1B扩增以及ERBB3/KRAS过表达等可能参与了T-DXd的耐药过程。
值得注意的是，尽管患者在T-DXd进展后HER2 IHC转阴，但ERBB2 mRNA持续过表达，且奈拉替尼联合方案依然有效。这提示在某些情况下，仅凭IHC结果可能不足以全面评估HER2状态和指导治疗，mRNA表达等其他分子标志物也具有重要意义。奈拉替尼作为泛HER抑制剂，可能通过更广泛地阻断HER家族信号通路（包括ERBB3等），克服了仅靶向HER2蛋白的T-DXd所面临的耐药机制。
本案例强调了在疾病进展过程中进行动态分子检测和多学科讨论（如分子肿瘤专家小组MTB）的重要性，这有助于揭示新的耐药机制，并指导制定更加精准和个体化的治疗方案。
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总结
本病例成功地展示了奈拉替尼联合氟维司群及紫杉醇方案在德曲妥珠单抗耐药的HR+/HER2扩增转移性乳腺癌患者中的显著疗效。这一发现为临床医生和患者在面对T-DXd治疗失败时提供了新的治疗选择和希望。未来的研究应进一步探索基于分子特征的联合治疗策略，并关注HER2异质性及耐药机制，以期开发更多有效的抗癌新药和治疗方案。
