对于携带 KRAS G12D 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，寻找有效的靶向治疗方案一直是医学界的重点。近日，一项针对新型靶向药物 Zoldonrasib（研发代号 RMC-9805）的早期临床试验（RMC-9805-001，NCT06040541）传来了令人鼓舞的消息。在 2025 年 AACR 年会上公布的这项研究初步结果显示，Zoldonrasib 在这部分肺癌患者中展现出积极的抗肿瘤活性，且耐受性良好，毒性可控。
Zoldonrasib 在 KRAS G12D 突变肺癌中的初步疗效
截至 2024 年 12 月 2 日的数据显示，在接受每日一次 1200 mg 剂量 Zoldonrasib 治疗的可评估 NSCLC 患者中（n=18），客观缓解率（ORR）达到了 61%，疾病控制率（DCR）为 89%。中位缓解时间为 1.4 个月（范围 1.2-2.8），中位治疗持续时间为 2.6 个月（范围 1.3-8.0）。这些早期数据表明 Zoldonrasib 对 KRAS G12D 突变的肺癌具有显著的治疗潜力。
安全性与耐受性分析
安全性分析涵盖了 90 名接受每日一次 1200 mg 剂量 Zoldonrasib 的患者。治疗相关不良事件（TRAEs）多数为 1 级（54%），18% 的患者经历了 2 级事件，2% 经历了 3 级事件。值得注意的是，未观察到 4 级或 5 级 TRAEs 或严重不良事件。基于这些结果，每日一次 1200 mg 已被确定为推荐的 2 期临床试验剂量。最常见的 TRAEs（发生率 ≥10%）包括恶心、腹泻、呕吐和皮疹。TRAEs 导致 4% 的患者需要减量，9% 的患者需要暂停用药。仅有 1 名患者因 1 级肺炎而停止治疗。
研究背景：为何聚焦 KRAS G12D？
KRAS G12D 突变在美国每年约有 61,000 例新发癌症中出现，约占胰腺导管腺癌（PDAC）的 40%、结直肠癌（CRC）的 15% 和 NSCLC 的 4%。然而，目前尚无获批的针对 KRAS G12D 的靶向疗法。在 NSCLC 中，KRAS G12D 突变常与非吸烟史、较低的 PD-L1 表达和较低的肿瘤突变负荷（TMB）相关，且对免疫检查点抑制剂的疗效可能不佳。Zoldonrasib 的设计旨在靶向处于 GTP 结合或“开启”（ON）状态的 RAS G12D 蛋白，是一种突变选择性的共价抑制剂。此前的研究已显示其在 PDAC 患者中的早期活性，在 1200 mg QD 剂量下，ORR 为 30%，DCR 为 80%。
临床试验设计与患者特征
这项 1 期 RMC-9805-001 研究纳入了既往接受过标准治疗、ECOG 评分 0 或 1、无活动性脑转移的晚期 KRAS G12D 突变实体瘤患者。研究分为剂量爬坡和剂量扩展/优化两部分。剂量爬坡部分探索了每日一次（QD）和每日两次（BID）的不同剂量，未达到最大耐受剂量（MTD）。2 期研究则在 NSCLC 和胰腺癌患者中进行剂量扩展和优化。研究的主要终点包括安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。
截至数据截止日期，共有 211 名不同瘤种的患者接受了 Zoldonrasib 治疗。其中 14% 为 NSCLC 患者。在接受 1200 mg QD 剂量的 28 名 KRAS G12D 突变 NSCLC 患者中，中位年龄 64 岁，50% 为男性，64% ECOG 评分为 1。54% 为非吸烟者，86% 曾接受铂类化疗，86% 曾接受免疫检查点抑制治疗。
案例分享：疗效的直观体现
研究者分享了一个 36 岁亚裔女性患者的案例。该患者为非吸烟者，患有 IIIA 期 KRAS G12D 突变 NSCLC，PD-L1 表达低。在接受了新辅助化疗免疫治疗、手术及辅助治疗后出现转移复发，并接受了后续治疗。该患者接受 1200 mg QD 的 Zoldonrasib 治疗后，在首次随访时即达到部分缓解（PR），且缓解程度随时间加深。安全性方面，她经历了 1 级恶心和 3 级肌酸激酶升高（可能与运动增加有关），经剂量调整后恢复。治疗后一周内，患者咳嗽缓解并停用吸氧。
未来展望
Zoldonrasib 的进一步开发正在进行中，包括作为单药治疗以及与其他疗法联合应用。目前正在进行的联合研究包括与 Daraxonrasib（RMC-6236）在实体瘤中的联合，以及与 NSCLC 和胃肠道癌症的标准治疗方案（SOC）的联合（分别在 NCT06162221 和 NCT06445062 研究中探索）。
这项早期临床试验的结果为 KRAS G12D 突变肺癌患者带来了新的希望。随着更多研究数据的公布，Zoldonrasib 有望成为这一特定基因突变患者的重要治疗选择。
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利益披露
Dr Arbour serves on the advisory board for Bristol Myers Squibb, Revolution Medicines, Merck, Amgen, Regeneron, AstraZeneca, G1 Therapeutics, and Novartis. She disclosed grant/research support was provided by Revolution Medicines, Bristol Myers Squibb, Mirati, Genentech, and Lilly.
参考文献
- Arbour KC, Tawee T, Yaeger R, et al. CT019 – Preliminary safety and antitumor activity of zoldonrasib (RMC-9805), an oral, RAS(ON) G12D-selective, tri-complex inhibitor in patients with KRAS G12D non-small cell lung cancer (NSCLC) from a phase 1 study in advanced solid tumors. Presented at: 2025 AACR Annual Meeting; April 25-30, 2025; Chicago, IL. Abstract CT019.
- Spira A, Papadopoulos K, Kim D, et al. Preliminary safety, antitumor activity, and circulating tumor DNA (ctDNA) changes with RMC-9805, an oral, RAS(ON) G12D-selective tri-complex inhibitor in patients with KRAS G12D pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) from a phase 1 study in advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2025;43(4):724. doi:10.1200/JCO.2025.43.4_suppl.724
