酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼和阿法替尼，在治疗EGFR突变肺腺癌方面取得了显著进展。然而，许多重要问题仍未解决，例如化疗是否仍有作用、哪些患者应接受TKI治疗、何时开始治疗、如何监测疗效以及何时停止治疗。
尽管关于TKI治疗EGFR突变肺腺癌的数据已相当可观，但与使用TKI治疗慢性髓系白血病（CML）的数据相比，后者更为丰富。近期发表在《美国医学会肿瘤学杂志》（JAMA Oncology）上的一篇文章探讨了从CML的TKI使用经验中，可以为EGFR突变肺腺癌的治疗带来哪些启示。
肿瘤类型的比较：相似与不同
初看起来，EGFR突变肺腺癌与CML似乎鲜有相似之处，但这具有误导性。这两种癌症都源于导致酪氨酸激酶活性增加的基因变异。在肺癌中，这通常表现为EGFR基因外显子19的框内缺失或外显子21的点突变。而在CML中，酪氨酸激酶活性的增加是由于染色体易位（t[9;22]）形成了BCR::ABL1融合基因，该基因编码一种210 kD的致癌蛋白。
然而，EGFR突变肺腺癌与CML之间也存在重要的差异。CML是由一个突变——BCR::ABL1——引起的，这个突变存在于所有确诊患者中，并且是导致癌症的必要且充分条件。尽管有些患者存在其他变异，但它们并非CML发生的必要条件。
从CML的酪氨酸激酶抑制剂治疗中获得的知识，能否为可手术的EGFR突变肺腺癌治疗提供信息？也许未来可以，但目前不行。
— Robert Peter Gale, MD, PhD, DSc (hc), FACP, FRCP, FRCPI (hon), FRSM
与此形成对比的是，EGFR突变肺腺癌患者可能存在不同的EGFR突变类型，大多数患者还伴有至少20个其他突变，且EGFR变异是导致癌症的必要条件，但并非充分条件。此外，在健康人的罕见肺细胞中也发现了EGFR变异，这暗示可能还需要其他因素，例如空气污染。同时，尽管这两种癌症的患者都可能对TKI产生耐药性，但EGFR突变肺腺癌的耐药率（20%至30%）远高于CML（5%）。
诊断标准也存在差异。拥有BCR::ABL1是诊断CML的必要条件，而EGFR突变肺腺癌的诊断则基于组织学检查，随后进行DNA分析。
治疗方面呢？所有CML患者在确诊后立即开始接受TKI治疗，而对于伴有EGFR变异的可手术IB–IIIA期肺腺癌患者，通常接受手术治疗，可能联合辅助化疗和/或TKI作为新辅助治疗、辅助治疗或两者结合。
疗效监测与治疗持续时间
使用TKI治疗EGFR突变肺腺癌与CML的一个重要区别在于如何监测疗效。在CML中，通过定量检测血液中BCR:ABL1 RNA转录本的浓度来监测疗效，而在肺腺癌中，则通过系列CT和PET扫描进行监测。最近在检测细胞游离DNA（cfDNA）中的EGFR变异方面取得了进展，但这仍处于早期阶段，尚未成为标准治疗手段。
一个重要问题是这些癌症的TKI治疗应持续多久以及何时停止。在CML中，TKI治疗持续无限期，或者直到达到持续的深度分子缓解，之后约有20%的患者可以永久停药而不会复发，这被称为“治疗缓解期”。对于对TKI有反应的患者，研究表明可以降低剂量而不会复发。重要的是，尽管停药后约有一半患者出现分子学复发证据，但这很容易通过重新开始TKI治疗来逆转。
在EGFR突变肺腺癌中，主要的临床问题是：谁应该接受TKI；何时开始；以及何时（如果可能的话）停止治疗。手术联合或不联合化疗可以治愈约一半的可手术EGFR突变肺腺癌患者。显然，已经治愈的患者无法从TKI治疗中获益，反而可能受到伤害。不幸的是，我们无法准确区分哪些患者已治愈，除非等待复发。此外，目前没有数据显示等待复发后再开始TKI治疗是不利的。
进一步来说，如果患者要接受TKI治疗，是应该作为新辅助治疗、辅助治疗还是两者都用？TKI治疗应该持续多久？在ADAURA试验中，奥希替尼被用于治疗3年。更短或更长的治疗间隔是否更好尚不清楚。一项II期临床试验正在探索使用奥希替尼治疗5年，但没有对照组。遗憾的是，目前没有前瞻性试验数据表明，在TKI治疗期间检测细胞游离DNA中的EGFR突变是评估疗效或指示何时停药的准确方法。
悬而未决的问题与挑战
那么，从CML的TKI治疗中获得的知识，能否为可手术的EGFR突变肺腺癌治疗提供信息？也许未来可以，但目前不行。主要区别是什么？一是EGFR突变肺腺癌比CML更为复杂。二是与EGFR突变肺腺癌相比，我们对CML的病理生理学有更深入的理解。三是与CML相比，监测EGFR突变肺腺癌中TKI疗效的精确性较低。
使用奥希替尼等TKI治疗肺腺癌是一个巨大的进步，显著延长了无进展生存期，并可能延长了总生存期。然而，并非所有生存者都实现了无进展生存，大多数患者随后会接受免疫治疗等其他疗法。在优化EGFR突变肺腺癌的TKI治疗方面，仍存在重要的未解决问题和挑战。从CML治疗中获得的经验表明，进展取决于开发细胞游离DNA分析等生物标志物，以监测和指导治疗。
面对复杂的癌症治疗决策，患者和家属需要全面准确的信息。除了医生建议，了解海外靶向药及仿制药代购信息，或通过AI问诊获取初步参考，都能为抗癌之路提供支持。
