对于携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是重要的治疗手段。然而，治疗过程中不可避免地会出现耐药，导致疾病进展。如何克服TKI耐药是临床面临的一大挑战。埃万妥单抗（Amivantamab）作为一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体，为这部分患者带来了新的治疗选择。
研究背景：EGFR TKI耐药与埃万妥单抗的潜力
肺癌是全球高发且致死率高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型。EGFR基因突变在亚洲NSCLC患者中尤为常见，主要包括19号外显子缺失（ex19del）和21号外显子L858R突变。针对这些常见突变，已有奥希替尼（Osimertinib）、阿法替尼（Afatinib）等靶向药物。然而，对于EGFR 20号外显子插入（EGFRex20ins）突变，传统TKI效果有限。
埃万妥单抗因其独特的双靶向机制（同时作用于EGFR和MET），已被批准用于治疗铂类化疗后进展的EGFRex20ins突变NSCLC患者。CHRYSALIS研究显示其具有良好的疗效。此外，考虑到EGFR TKI耐药机制复杂，常涉及MET扩增等通路异常，埃万妥单抗联合其他疗法（如联合第三代EGFR TKI拉泽替尼）的策略也在探索中，CHRYSALIS-2研究显示了初步的积极结果。对于需要埃万妥单抗这类创新药物的患者，了解其海外代购渠道和价格信息可能非常有帮助。
研究探索：TKI进展后加用埃万妥单抗的真实世界数据
本项回顾性研究旨在评估，对于正在接受EGFR-TKI治疗但出现疾病进展的EGFR突变NSCLC患者，在其原有TKI基础上加用埃万妥单抗作为后续挽救治疗的实际疗效和安全性。
研究纳入了2021年10月至2024年5月期间在单一医疗中心接受此联合方案治疗的15例转移性EGFR突变NSCLC患者。患者被分为两组：
- A队列 (n=9): 携带常见EGFR突变（4例ex19del, 1例G719C, 4例L858R）。这些患者在加用埃万妥单抗前，多数（78%）接受奥希替尼治疗。
- B队列 (n=6): 携带EGFRex20ins突变。这些患者在加用埃万妥单抗前，多数（67%）接受莫博赛替尼（Mobocertinib）治疗。
表1：患者人口统计学、临床及病理特征
关键发现：疗效与EGFR突变亚型显著相关
研究结果显示，联合治疗的疗效在不同EGFR突变亚型中存在明显差异：
- A队列（常见突变）：
- 整体客观缓解率（ORR）为22%，疾病控制率（DCR）为44%。
- EGFR L858R突变亚组 (n=4): ORR达到50%，DCR高达100%，中位治疗持续时间（mDoT）为7.5个月，中位总生存期（mOS）为14.4个月。
- EGFR ex19del突变亚组 (n=4): ORR和DCR均为0%，mDoT仅2.3个月，mOS为4.6个月。
- B队列（EGFRex20ins突变）： ORR为17%，DCR为83%，mDoT为5.5个月，mOS为16.2个月。
表2：各队列疗效总结
这些数据初步表明，对于EGFR L858R突变的患者，在TKI进展后加用埃万妥单抗可能带来显著获益；而对于ex19del突变的患者，效果似乎不佳。对于EGFRex20ins突变的患者，该策略也显示出一定的疾病控制能力。
图1：患者个体治疗反应
分子特征与耐药机制探索
分子分析发现，A队列中获得缓解或疾病稳定的患者均携带EGFR L858R突变。值得注意的是，唯一在治疗前检测到MET扩增的患者（A-3）获得了部分缓解。而在疾病进展的患者中，多数携带ex19del突变。
对治疗后进展的患者进行液体活检发现，部分患者（如A-3）在进展时，原有的EGFR驱动突变（L858R）和MET扩增消失了。这提示肿瘤可能通过丢失对埃万妥单抗敏感的靶点而产生耐药。
表3：治疗前后分子检测结果
安全性考量：联合治疗的副作用
联合治疗的安全性是关注的重点。研究中，大多数治疗相关不良事件（TRAE）为轻至中度（≤2级）。
- 最常见的不良事件是疲劳（47%）。
- 其他常见不良事件包括呼吸困难、皮疹、腹泻（各40%），皮肤干燥、恶心（各33%），输液反应、甲沟炎（各33%）。
- 较严重的（≥3级）不良事件主要包括皮疹（33%）、血栓栓塞（13%，需抗凝治疗）、恶心（7%）、腹泻（7%）等。
- 约三分之一的患者需要降低药物剂量。联合波齐替尼或阿法替尼时的不良事件似乎比联合奥希替尼更常见。
值得注意的是，皮肤相关毒性（如皮疹、甲沟炎）较为突出，需要密切监测和管理。例如，一名患者出现了严重的甲沟炎和感染性头皮皮疹。
表4：治疗相关不良事件
图2：患者B-12不良反应示例
讨论与未来展望
这项初步的真实世界研究首次提供了在EGFR-TKI治疗进展后，继续使用原TKI并加用埃万妥单抗的数据。结果揭示了不同EGFR突变亚型对该联合策略的反应差异：
- L858R突变患者显示出较好的治疗反应，提示这类患者可能从该策略中获益更多。
- Ex19del突变患者似乎获益有限，提示需要探索其他治疗方案。
- 对于EGFRex20ins突变患者，即使在莫博赛替尼（现已撤市）治疗失败后，加用埃万妥单抗仍能带来一定的疾病控制，且安全性可接受。
研究还观察到，联合奥希替尼和埃万妥单抗的耐受性尚可，疗效似乎与CHRYSALIS-2研究中埃万妥单抗联合拉泽替尼的数据（ORR 36%）相比略低，但这可能与研究设计和患者人群不同有关。复杂的治疗决策和药物可及性问题常常困扰患者，MedFind提供的抗癌资讯和AI问诊服务或能提供有价值的参考信息，同时其海外靶向药代购服务也为患者获取埃万妥单抗等药物提供了便捷途径。
重要局限性： 这是一项单中心、回顾性研究，样本量小，存在选择偏倚等固有局限性。研究结果仅为描述性，尚不能得出确定性结论。观察到的疗效差异（尤其是L858R vs ex19del）以及耐药机制的初步发现，都需要在更大规模、前瞻性、多中心、随机对照的临床试验中进行验证。
结论
初步真实世界数据显示，在EGFR-TKI治疗进展后，继续使用原TKI并加用埃万妥单抗，对于特定EGFR突变（尤其是L858R）的NSCLC患者可能是一种有潜力的治疗选择，但对ex19del突变患者效果不佳。对于EGFRex20ins突变患者，该策略也显示出一定的活性。然而，这些发现需要更大规模的研究来证实，并可能指导未来根据EGFR突变亚型进行更精准的个体化治疗。患者在考虑此方案时，应充分了解其潜在的疗效、副作用，并与医生探讨包括药物获取途径和价格在内的所有相关问题。
参考文献：
Krayim, B., Kian, W., Spector, M., Granot, I., Dudnik, J., Nissim, M., Kahala, D., Remilah, A., Bogot, N., Kornev, G., Asna, N., Peled, N., & Roisman, L. (2025). Amivantamab as a salvage therapy post-EGFR-tyrosine kinase inhibitor failure in patients with mutated EGFR non-small cell lung cancer. Translational Lung Cancer Research, 14(3), 707-717. doi:10.21037/tlcr-24-617
