胶质母细胞瘤（GBM）作为成人最凶险的恶性脑肿瘤，其治疗一直面临巨大挑战。患者中位生存期不足15个月，五年生存率仅15%，且肿瘤极易在术后复发，常规放化疗也难以有效穿透血脑屏障。然而，一项来自剑桥大学的突破性研究，为终结这一噩梦带来了新的希望。
“冻结”透明质酸：癌细胞从侵袭到休眠的关键
近日，发表在《Royal Society Open Science》杂志上的研究揭示，通过“冻结”大脑中一种名为透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）的分子，使其失去灵活性，竟能让胶质母细胞瘤细胞从“侵袭状态”切换到“休眠状态”，从而有望破解术后复发的难题。
透明质酸是构成大脑细胞外基质的重要成分。在胶质母细胞瘤患者的肿瘤微环境中，HA浓度通常高于正常脑组织，并常伴随降解。传统观点认为，HA的分子量决定其对癌症进展的影响，但剑桥大学团队发现，真正决定癌细胞行为的并非HA的分子量，而是其分子灵活性。研究指出，HA只有具备足够的柔韧性，才能与癌细胞表面的CD44受体结合，进而触发癌细胞的扩散信号。
不同高分子量透明质酸浓度下的癌球体的行为
实验验证：高浓度HA如何“锁住”癌细胞
为验证这一创新猜想，研究团队构建了3D球状体模型，将U251、U87胶质母细胞瘤细胞以及患者肿瘤起始细胞置于不同浓度的HMW-HA（高分子量透明质酸）凝胶中。结果令人惊讶：在2wt%的HMW-HA凝胶中，癌细胞在4天内大量扩散，形成细长的“侵袭伪足”；而在5wt%的HMW-HA凝胶中，癌细胞却进入了休眠状态，既不生长也不死亡，长达6周无变化。这表明，并非简单的物理阻碍，而是HA的特定特性决定了癌细胞的扩散行为。
分子机制揭秘：CD44受体与Notch-2通路
通过核磁共振（NMR）光谱学分析，团队发现HMW-HA要与CD44受体强结合，需要在纳秒级时间内扭曲出特定构象。在低浓度HMW-HA中，分子缠绕少，HA能自由调整构象，具备与CD44结合所需的灵活性。而高浓度HMW-HA中，分子缠绕紧密，无法完成构象变化，因此无法与CD44有效结合。进一步的实验证实，当用抗体阻断CD44后，癌细胞的迁移显著缩小，直接印证了CD44是HA介导扩散的“关键受体”。
蛋白质组分析进一步揭示了背后的信号通路：在癌细胞侵袭状态下，fascin-1、filamin A/C等侵袭伪足相关蛋白以及MMP2、MMP14等降解基质的蛋白酶显著上调。而在高浓度HMW-HA诱导的休眠状态下，Notch-2通路被激活，dynamin-2、nicastrin等蛋白表达升高，这与成年大脑中Notch-2维持神经干细胞静息的机制高度一致，如同为癌细胞按下了“休眠键”。
治疗新思路：靶向肿瘤微环境，终结术后复发
为进一步证实“灵活性而非浓度”是关键，团队合成了交联透明质酸（oxHA），使其失去灵活性。结果显示，即使是低浓度的oxHA混合凝胶，也能完全阻止U87细胞扩散，并激活Notch-2通路，使癌细胞休眠。这有力证明，只要HA失去灵活性，无论浓度高低，都能让癌细胞进入休眠状态。
这项研究还为临床上胶质母细胞瘤术后高复发率提供了合理解释：手术可能导致脑水肿，稀释脑组织中的HA，使原本紧密缠绕的HMW-HA变得松散、灵活，从而激活残留癌细胞的扩散信号。因此，新的治疗思路不再是直接杀死癌细胞，而是“改造其生存环境”：通过药物使HA交联、失去灵活性，或抑制HA的分子运动，从而让癌细胞休眠，避免扩散和复发。
研究负责人Melinda Duer教授表示：“我们不需要杀死癌细胞，只需改变它们周围的HA状态——当HA无法灵活结合CD44，癌细胞就会放弃侵袭，乖乖进入休眠。”这一发现不仅为胶质母细胞瘤带来了革命性的治疗新希望，还可能适用于乳腺癌、结直肠癌等依赖HA扩散的实体瘤，为“靶向肿瘤微环境”的治疗开辟了全新方向。
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