许多晚期肝细胞癌患者在面对PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂时，常会遇到这样一个严峻问题：为什么免疫治疗对一部分人效果显著，而对大多数人却不起作用？临床数据显示，晚期肝癌患者接受单药免疫治疗的客观缓解率仅为20%至30%，原发性与获得性耐药普遍存在。究其根本，肿瘤内部深度的“免疫抑制微环境”是阻碍免疫细胞发挥作用的核心瓶颈。肿瘤组织内部杀伤性细胞（CD8⁺ T细胞）浸润不足、大量抑癌细胞（如MDSCs）聚集以及T细胞耗竭，导致免疫系统无法正常识别和杀灭癌细胞。
肿瘤免疫逃逸的“幕后黑手”：NEK9如何影响肝癌预后？
为了攻克肝癌免疫耐药这一世界性难题，消化领域权威期刊《Gut》发表了一项重磅研究。空军军医大学西京医院尚玉龙教授团队系统揭示了丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员NEK9在肝癌免疫逃逸中的核心驱动作用。
研究人员通过分析临床患者队列发现，NEK9在肝癌组织中呈现异常高表达。进一步的数据分析表明，NEK9的高表达与患者临床分期偏晚、甲胎蛋白（AFP）指标显著升高以及整体生存期缩短密切相关。更关键的是，在NEK9高表达的肿瘤组织中，能直接杀伤癌细胞的CD8⁺ T细胞数量明显减少，而起负面抑制作用的髓系来源抑制细胞（MDSCs）却大量蓄积。单细胞转录组与流式细胞术分析证实，NEK9会诱导CD8⁺ T细胞进入耗竭状态，使其失去对抗肿瘤的“战斗力”。
拆解耐药机制：NEK9构建“免疫冷肿瘤”的三重屏障
那么，NEK9究竟是如何在肿瘤内部建立起这座坚不可摧的“免疫防火墙”的？机制研究表明，NEK9通过双重通路精准调控下游信号：
- 精准磷酸化激活：NEK9分别在S824位点磷酸化TRIM28蛋白以及磷酸化SP46蛋白，从而稳定关键因子NF-κB2的表达。
- 上调PD-L1阻断杀伤：活化的NF-κB2直接促进PD-L1的转录表达，使癌细胞披上“隐身衣”，直接抑制CD8⁺ T细胞的杀伤功能。
- 招募抑癌细胞堆积：NF-κB2同时上调趋化因子CXCL1的表达，通过CXCL1-CXCR2信号轴招募大量的MDSCs细胞进入肿瘤组织，形成严密的免疫抑制屏障。
NEK9介导肝癌免疫逃逸机制及联合治疗示意图
破局之法：新型NEK9抑制剂与免疫治疗的协同增效
找到了耐药的根源，如何将其转化为临床治疗方案？研究团队通过虚拟药物筛选，成功鉴定出两种新型小分子NEK9抑制剂——MIPO和FPTP。实验证明，这两款抑制剂能够特异性结合并抑制NEK9的激酶活性。
在原位肝癌小鼠模型中，使用NEK9抑制剂单药干预即可逆转NEK9过表达驱动的肿瘤生长，显著下调PD-L1表达，减少MDSCs浸润，并重新激活CD8⁺ T细胞。而当NEK9抑制剂与抗PD-L1单抗联合使用时，展现出了极其强大的协同抑瘤效应（ZIP模型验证）：
| 治疗方案 | 肿瘤微环境CD8⁺ T细胞 | MDSCs抑制细胞蓄积 | PD-L1表达水平 | 抗肿瘤协同效应与生存期 |
|---|---|---|---|---|
| 单药免疫/抑制剂 | 有限增加或仍处于耗竭状态 | 局部减少，抑制屏障依然存在 | 部分下调或无明显改变 | 疗效有限，中位生存期改善较小 |
| NEK9抑制剂 + 抗PD-L1联合 | 显著大量浸润，杀伤活性全面恢复 | 大规模减少，免疫抑制屏障被拆除 | 显著下调，消除癌细胞免疫逃逸 | 展现强大协同增效（ZIP显著），大幅延长生存期 |
患者启示与前沿药物可及性指南
这项研究成果为破除肝癌免疫耐药提供了全新的分子靶点与联合治疗思路。对于广大的肝癌患者及其家属而言，虽然MIPO和FPTP目前仍处于临床前研究阶段，但它标志着肝癌精准靶向联合免疫治疗迈出了关键的一步。
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【参考文献】
Lu G, Du R, Wan Y, et al. Targeting NEK9 Synergizes with Immunotherapy in Hepatocellular Carcinoma by Remodeling the Immunosuppressive Microenvironment [J]. Gut, 2026. doi:10.1136/gutjnl-2026-338449.
