韧带样瘤反复发作、疼痛难忍且难以根治，患者该如何破局？韧带样瘤（Desmoid Tumors，又称硬纤维瘤）是一种罕见且具有局部侵袭性的肿瘤，长期缺乏高度有效的靶向药物。如今，这一治疗空白迎来了重大突破。美国FDA已正式受理新型口服γ-分泌酶抑制剂瓦瑞司他（Varegacestat）的新药上市申请（NDA），处方药用户付费法案（PDUFA）目标行动日期定为2027年4月28日。此举标志着该药迈入临床应用的关键一步。
作用机制：瓦瑞司他如何精准打击韧带样瘤？
瓦瑞司他是一种每日口服一次的γ-分泌酶抑制剂（Gamma-Secretase Inhibitor, GSI）。γ-分泌酶是Notch信号通路的关键蛋白酶，而Notch信号通路的异常激活在韧带样瘤的发生、发展和细胞增殖中扮演重要角色。通过抑制γ-分泌酶，瓦瑞司他能够有效阻断Notch信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长并诱导其凋亡。
三期RINGSIDE研究：无进展生存期大幅延长，风险降低84%
本次上市申请主要基于国际多中心、随机、双盲、对照三期RINGSIDE临床试验（NCT04871282）的数据。研究共纳入156例在过去12个月内出现疾病进展的成年韧带样瘤患者，按1:1随机分配至瓦瑞司他组（1.2 mg，每日一次）或安慰剂组。
在2026年ASCO年会上公布的数据显示，经过盲态独立中央审查（BICR）评估，瓦瑞司他组显著降低了84%的疾病进展或死亡风险（HR, 0.16; 95% CI, 0.07-0.38; P < 0.0001）。安慰剂组的中位无进展生存期（PFS）为24.87个月，而瓦瑞司他组的中位PFS尚未达到，展现出长效抑瘤的强大潜力。
肿瘤体积显著缩小，剧烈疼痛得到快速缓解
除了延长生存期，瓦瑞司他在肿瘤缩小和临床症状改善上也展现出突出疗效：
- 客观缓解率（ORR）：瓦瑞司他组确证的ORR达55.7%（包括完全缓解率3.8%和部分缓解率51.9%），而安慰剂组仅为9.1%（P < 0.0001）。在瓦瑞司他组中，40.5%的患者达到疾病稳定，且无一例发生疾病进展。
- 肿瘤体积缩小：在第24周时，瓦瑞司他组的肿瘤体积中位最佳变化值为-83%，而安慰剂组为+11%。
- 疼痛快速缓解：在第12周时，患者自报的最剧烈疼痛评分较基线下降2.24分（安慰剂组仅变化0.18分）。临床意义显著的疼痛缓解最早在第4周即可观察到。
瓦瑞司他与安慰剂治疗韧带样瘤的核心临床数据对比
| 评估指标 | 瓦瑞司他组（n=79） | 安慰剂组（n=77） | 统计学差异（P值） |
|---|---|---|---|
| 疾病进展/死亡风险降低（HR） | 降低 84% (HR 0.16) | 对照组 | P < 0.0001 |
| 中位无进展生存期（PFS） | 尚未达到（NE） | 24.87 个月 | P < 0.0001 |
| 客观缓解率（ORR） | 55.7%（CR 3.8% + PR 51.9%） | 9.1%（CR 1.3% + PR 7.8%） | P < 0.0001 |
| 肿瘤体积中位最佳变化 | -83% | +11% | P < 0.0001 |
| 12周最剧烈疼痛改善分值 | 降低 2.24 分 | 增加 0.18 分 | P < 0.0001 |
| 3级及以上不良反应发生率 | 57% | 17% | – |
副作用及居家管理：如何应对不良反应？
在安全性方面，瓦瑞司他组最常见的不良事件包括腹泻（82%）、疲劳（44%）、皮疹（43%）、恶心（35%）、咳嗽（34%）、低磷血症（34%）和脱发（33%）。3级及以上不良事件发生率为57%（安慰剂组为17%），因不良事件导致停药的比例为20%。未发生与治疗相关的死亡。
针对常见副作用的居家管理建议如下：
- 胃肠道反应管理：对于腹泻与恶心，建议少食多餐，选择清淡易消化的食物，避免高脂、高糖及辛辣刺激性饮食。遵医嘱适量补充水分与电解质，必要时使用止泻药物。
- 皮肤及毛发护理：保持皮肤滋润，选择温和无刺激的洗护用品，外出时做好物理防晒。脱发通常为可逆性，停药或治疗结束后毛发可逐渐恢复。
- 卵巢毒性关注：γ-分泌酶抑制剂具有类效应卵巢毒性。在绝经前女性患者中，瓦瑞司他组卵巢毒性发生率为56%（安慰剂组为5%）。值得注意的是，55%的受影响患者在后续恢复，且无患者因此停药。有生育需求的育龄女性应在治疗前与医疗团队充分沟通生殖保存策略。
药物可及性：国内外上市进展与获取途径
目前，瓦瑞司他已获得美FDA的NDA受理，预计将在2027年4月获得审评结果。药企 Immunome 计划于2026年底向欧洲药品管理局（EMA）提交上市申请。在前沿药物尚未进入国内市场前，罕见肿瘤患者往往面临较长的“时间差”。
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【参考文献】
1. Immunome announces U.S. FDA acceptance of new drug application for varegacestat for the treatment of adults with desmoid tumors. News release. Immunome. July 8, 2026.
2. Kasper B, Rutkowski P, Gounder M, et al. RINGSIDE: A phase 3 randomized, placebo-controlled trial of varegacestat for treatment of progressing desmoid tumors. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 16):11506.
