无法耐受化疗怎么办？必须切除膀胱吗？对于肌层浸润性膀胱癌患者而言，传统的治疗方案通常是根治性膀胱切除术，并在手术前接受以顺铂（Cisplatin）为基础的新辅助化疗。然而，临床上有多达半数的患者因为高龄、肾功能不全或合并症，无法耐受这种高强度的化疗。如何为这部分患者找到疗效确切且耐受性良好的治疗方案，是泌尿外科与肿瘤科领域长久以来的痛点。
创新疗法打破僵局：吉西他滨膀胱缓释系统联合西利单抗
近年来，局部缓释给药系统与免疫治疗的联合应用为膀胱癌患者带来了不切除膀胱的保膀胱新希望。SunRISe-4是一项II期、开放标签、随机对照临床试验，旨在评估新型吉西他滨（健择, Gemzar）膀胱内药物释放系统（Gem-iDRS）联合PD-1抑制剂西利单抗（Cetrelimab）新辅助治疗无法耐受顺铂或拒绝化疗的肌层浸润性膀胱癌患者的疗效。
在SunRISe-4研究的主要分析中，吉西他滨联合西利单抗展现出令人瞩目的疗效，病理完全缓解率达37.5%，病理总缓解率达53.4%，1年无复发生存率达77.4%。然而，临床医生和患者更关心的是：哪些患者能够从这种创新的联合疗法中获得最大的临床益处？
科学发现：三大生物标志物精准预测病理缓解
在最新公布的SunRISe-4研究生物标志物分析中，研究者对患者的基线组织与尿液样本进行了全外显子组测序。结果显示，三大核心生物标志物——肿瘤突变负荷（TMB）、基因组疾病负荷（GDB）以及PD-L1表达水平，与患者的病理总缓解率（pOR）存在显著的统计学相关性。
1. 肿瘤突变负荷（TMB）
研究表明，基线高TMB的患者病理总缓解率显著升高。高TMB意味着肿瘤细胞中存在更多基因突变，能够产生更多可被免疫系统识别的新抗原，从而增强西利单抗等PD-1抑制剂的杀伤效果。
2. 基因组疾病负荷（GDB）
GDB是评估肿瘤基因组不稳定性的重要指标。在整体队列中，高GDB患者的病理总缓解率达到了50%，显著高于低GDB患者。
3. PD-L1表达水平
作为经典的免疫检查点指标，高PD-L1表达的患者表现出更好的免疫反应性，其病理总缓解率为32%，同样与更好的治疗反应呈正相关。
| 生物标志物（高表达/突变） | 整体队列病理总缓解率 (pOR) | 整体队列优势比 (OR值) | 联合治疗组 (Cohort 1) pOR | 联合治疗组 (Cohort 1) OR值 |
|---|---|---|---|---|
| 高肿瘤突变负荷 (TMB-High) | 41% (32/79) | 3.92 (P=0.01) | 44% (25/57) | 3.52 (P=0.02) |
| 高基因组疾病负荷 (GDB-High) | 50% (29/58) | 4.03 (P=0.03) | 49% (20/41) | 3.02 (P=0.16) |
| 高PD-L1表达 (PD-L1-High) | 32% (20/62) | 3.10 (P=0.04) | 37% (17/46) | 3.89 (P=0.04) |
需要指出的是，虽然这些生物标志物在预测病理总缓解率方面表现优异，但在预测病理完全缓解率（pCR）和无复发生存率（RFS）方面，目前尚未显示出显著的预测能力。这表明肿瘤免疫微环境和治疗反应的复杂性仍需更大规模的研究来进一步探索。
哪些基因突变能预示高TMB？
为了让临床应用更加便捷，研究团队深入分析了哪些特定基因的突变能够预示高TMB状态。研究发现，在整体队列中，TP53和ATM基因的改变与高TMB显著相关：
- TP53基因改变：高TMB患者中TP53改变的比例高达75%，而低TMB患者中仅为43%（P=0.004）。
- ATM基因改变：高TMB患者中ATM改变的比例为24%，显著高于低TMB患者的5%（P=0.036）。
这一发现意味着，通过检测TP53或ATM等常见基因的突变状态，医生可以更便捷地评估患者的TMB水平，从而辅助免疫联合治疗方案的制定。
居家管理：膀胱灌注联合免疫治疗的副作用应对
在接受吉西他滨膀胱内药物释放系统与西利单抗联合治疗期间，患者的居家护理和身体管理至关重要。以下是针对常见副作用的应对指南：
1. 应对局部尿路刺激症状
由于吉西他滨是通过膀胱内释放系统直接作用于病灶，部分患者可能出现尿频、尿急、尿痛或轻度血尿。患者应每日保持充足的饮水量（建议2000毫升左右），以稀释尿液，减少对尿道黏膜的刺激。避免食用辛辣、生冷及刺激性食物。
2. 监测免疫相关不良反应
西利单抗作为PD-1抑制剂，可能会激活全身免疫反应。患者及家属应密切关注是否出现皮肤瘙痒或皮疹、顽固性腹泻（需警惕免疫性肠炎）、极度疲劳或畏寒（警惕甲状腺功能减退）。一旦出现上述症状，应及时就医，切勿自行服用止泻药或激素类药物。
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尽管吉西他滨膀胱缓释系统联合西利单抗在保膀胱新辅助治疗中展现出极佳的潜力，但这些前沿药物在中国大陆的获批与上市仍存在一定的时间差，许多急需救命方案的患者面临“有药难求”的困境。
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【参考文献】
1. Guerrero-Ramos F, Necchi A, Shore N, et al. Association of genomic disease burden markers and programmed death-ligand 1 with clinical outcomes in patients with muscle-invasive bladder cancer treated with gemcitabine intravesical system + cetrelimab or cetrelimab alone in the phase 2 SunRISe-4 trial. Presented at: 2026 AUA Annual Meeting; May 15–18, 2026; Washington, DC. Abstract IP36-06.
2. Necchi A, Guerrero-Ramos F, Crispen PL, et al. Gemcitabine intravesical system plus cetrelimab or cetrelimab alone as neoadjuvant therapy in muscle-invasive bladder cancer: SunRISe-4 primary analysis and biomarker results. J Clin Oncol. 2026;44(7):586-597. doi:10.1200/JCO-25-02382
