HR+晚期乳腺癌ESR1突变耐药？SERENA-6研究：及早联用卡米司群延长生存期

内分泌治疗耐药了该怎么办？对于激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）的晚期乳腺癌患者而言，一线接受芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂是临床的标准治疗。然而，随着治疗的推移，许多患者会产生耐药，其中最常见的机制就是ESR1基因发生突变。传统的临床实践通常是“见招拆招”——等到影像学明确发现肿瘤进展（PD）后再更换治疗方案。但此时，肿瘤可能已经发生了广泛转移。最新公布的SERENA-6研究（Phase III）为我们提供了一个全新的治疗思路：在影像学进展出现之前，通过血液检测发现ESR1突变，并及早换用新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）卡米司群（Camizestrant），能够为患者争取到更长的生存时间。

什么是ESR1突变与新型口服SERD？

要理解SERENA-6研究的突破性，首先需要了解乳腺癌的耐药机制。在HR+/HER2-乳腺癌中，雌激素是肿瘤生长的“燃料”。常用的来曲唑（弗隆, Letrozole）或阿那曲唑（Anastrozole）等芳香化酶抑制剂通过阻断雌激素的合成来抑制肿瘤。然而，肿瘤细胞非常“聪明”，它们常会发生ESR1基因突变，使雌激素受体处于持续激活状态，此时即使没有雌激素，肿瘤也会继续生长，从而对芳香化酶抑制剂产生耐药。

为了攻克这一耐药难题，科学家研发了口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）。卡米司群作为新一代口服SERD，不仅能竞争性阻断雌激素与受体的结合，还能主动诱导雌激素受体的降解，从根本上关闭肿瘤生长的信号通道，对发生ESR1突变的乳腺癌细胞具有极强的抑制作用。

SERENA-6研究：打破常规的“提前干预”设计

SERENA-6是一项随机、双盲、多中心、III期临床试验（NCT04964934）。该研究入组了接受一线芳香化酶抑制剂（如来曲唑或阿那曲唑）联合CDK4/6抑制剂治疗不低于6个月且未发生影像学进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者。常用的CDK4/6抑制剂包括哌柏西利（爱博新, Palbociclib）、阿贝西利（唯择, Abemaciclib）以及瑞波西利（凯丽隆, Ribociclib）。

该研究的一大创新之处在于：对患者每2至3个月进行一次常规循环肿瘤DNA（ctDNA）检测。一旦在血液中检测到ESR1基因突变，且影像学评估尚未出现疾病进展，患者将按1:1随机分为两组：

• 干预组：立即停用芳香化酶抑制剂（来曲唑或阿那曲唑），无缝切换为卡米司群（75 mg/天），并继续维持原有的CDK4/6抑制剂（哌柏西利、阿贝西利或瑞波西利）治疗。
• 对照组：继续使用原有的芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂治疗。

深度疗效对比：及早换药带来的生存飞跃

本次公布的SERENA-6研究最终无进展生存期（PFS）分析及ctDNA动态探索性分析结果显示，在影像学进展前“提前换药”能够为患者带来极其显著的临床获益。以下为核心疗效数据的多维度对比：

从数据中可以看出，在治疗仅8周时（第三周期第1天），卡米司群联合治疗组患者体内的ESR1突变克隆得到了极其深度的清除，中位突变丰度（AF）降幅达到了100%。相反，继续使用芳香化酶抑制剂的对照组患者中，有接近四分之一的患者其ESR1突变丰度飙升了5倍以上。这一强烈的动态对比，直接解释了为什么及早切换至卡米司群能带来更持久的肿瘤控制。

居家管理：常见副作用与应对策略

除了优异的疗效，安全性也是广大患者和家属最关心的问题。在SERENA-6研究中，卡米司群表现出了良好的耐受性。因不良反应导致停药的患者比例，卡米司群组仅为1.3%，甚至低于对照组的2.6%。

尽管药物整体安全可控，患者在居家服用期间仍需关注以下几点：

• 胃肠道反应：部分患者可能出现轻度恶心或腹泻。饮食上建议少食多餐，避免油腻及辛辣刺激食物。若症状持续，可在医生指导下使用止吐或止泻药物。
• 疲劳感：治疗期间可能出现轻中度乏力。建议保证充足的睡眠，适度进行散步等低强度运动。
• 定期监测：虽然卡米司群联合CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、阿贝西利或瑞波西利）的骨髓抑制发生率可控，但居家期间仍需遵医嘱定期复查血常规，警惕中性粒细胞减少等副作用。

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SERENA-6研究的成功证明，通过定期监测ctDNA并在发现ESR1突变时立即切换至新型口服SERD卡米司群，是延缓HR+晚期乳腺癌耐药、延长患者宝贵生存期的关键策略。然而，作为目前全球瞩目的前沿药物，卡米司群在许多地区尚未正式商业化上市或未纳入医保，许多患者面临着“有新药却用不上”的困境。

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【参考文献】

Updated Results and an Exploratory Analysis of ESR1 Mutations (ESR1m) Circulating Tumor DNA (ctDNA) Dynamics From SERENA-6, a Phase III Trial of Camizestrant + CDK4/6 Inhibitor (CDK4/6i) for Emergent ESR1m During First-Line (1L) Endocrine-Based Therapy and Ahead of Disease Progression in Patients With HR+/HER2– Advanced Breast Cancer (ABC).