复发耐药了该怎么办？面对铂敏感复发性卵巢癌的生存挑战，这是无数患者及家属最常面临的痛苦抉择。卵巢癌被称为“妇科癌症之王”，极易在首次治疗后复发并逐渐产生耐药。虽然免疫治疗在多种实体瘤中大放异彩，但在卵巢癌中，单药免疫疗法的客观缓解率一直偏低。不过，最新公布的2期临床试验结果带来重磅利好：通过将帕博利珠单抗（可瑞达，Pembrolizumab）与新型TLR-3激动剂rintatolimod（Ampligen）及顺铂（Cisplatin）联合进行腹腔灌注，复发性卵巢癌的治疗客观缓解率大幅提升至50%。这一创新疗法为耐药卵巢癌患者打破治疗瓶颈提供了全新的思路。
突破瓶颈：新型联合疗法斩获50%高缓解率
在匹兹堡大学医学中心（UPMC）开展的这项单臂2期临床试验（NCT03734692）中，研究人员评估了rintatolimod联合帕博利珠单抗以及顺铂，用于治疗铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的疗效。在入组的27例患者中，24例可进行疗效评估。最新公布的数据展现了令人振奋的临床获益：
- 客观缓解率（ORR）达到50%：在24例可评估的患者中，5例达到完全缓解（CR），7例达到部分缓解（PR）。
- 临床获益率（CBR）高达79%：绝大多数患者的病情得到了有效控制或缓解。
- 生存期显著延长：患者的中位总生存期（OS）达到了32.5个月，部分患者实现了超过70个月的持续生存。
传统上，卵巢癌对单药免疫检查点抑制剂的反应较弱。著名的KEYNOTE-100研究数据显示，单药帕博利珠单抗治疗晚期复发性卵巢癌的ORR仅为8.1%。而本次联合方案将这一数据提高了数倍，以下为两项研究的核心数据对比：
| 治疗方案 | 客观缓解率（ORR） | 临床获益率（CBR） | 中位总生存期（OS） |
|---|---|---|---|
| 单药帕博利珠单抗治疗（KEYNOTE-100） | 8.1% | 未明确 | 历史中位数较低 |
| 三联方案（rintatolimod + 帕博利珠单抗 + 顺铂） | 50.0% | 79.0% | 32.5个月（部分患者超70个月） |
协同作战：rintatolimod如何激活肿瘤微环境
为什么这一三联疗法能取得如此重大的突破？关键在于rintatolimod这一“同类首创”（First-in-class）的双链RNA和高选择性TLR-3激动剂。简单来说，很多卵巢癌微环境属于免疫冷肿瘤，免疫细胞无法识别和攻击癌细胞。而rintatolimod就像是一个强大的“免疫信号放大器”，它能够特异性激活TLR-3通路，促使体内的免疫系统苏醒，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
当rintatolimod激活了局部的免疫微环境后，全身性给予的帕博利珠单抗就能更精准地解除癌细胞的免疫逃逸伪装。同时，腹腔灌注的顺铂可以直接杀伤癌细胞，并释放肿瘤抗原，进一步诱导免疫系统产生持久的抗肿瘤效应。三者联合，真正实现了“1+1+1大于3”的协同治疗效果。
独特给药：腹腔灌注联合全身免疫的方案解析
为了让药物疗效最大化，该临床试验采用了新颖的“腹腔灌注+全身免疫”的给药设计：
- 腹腔给药（IP）：rintatolimod（剂量为200 mg，在1至2小时内灌注完毕）和顺铂（剂量为50 mg/m²）通过腹腔通路直接注入。这可以让高浓度的药物直接作用于腹腔内的微小病灶。
- 静脉给药（IV）：全身性静脉注射帕博利珠单抗（剂量为200 mg）。
- 治疗周期：每3周为一个治疗周期，最多进行6个周期。在第4个周期结束后约4周进行间歇性肿瘤细胞减灭术（手术），术后再进行2个周期的巩固治疗。
在安全性方面，该2期临床试验未观察到4级或5级（即严重或致命）的毒副反应，整体耐受性良好。无进展生存期（PFS）和疾病进展时间（TTP）的数据收集仍在持续进行中，预计最终的完整分析报告将于2027年1月公布。
居家管理：联合治疗期间的生存与护理锦囊
接受该创新三联疗法的患者，在居家康复期间需要注意以下几点，以减轻毒副作用并提高生活质量：
- 腹腔灌注后的体位管理：在进行腹腔灌注后，患者应根据医嘱定期变换体位（如左侧卧位、右侧卧位、仰卧位等），每次保持15分钟左右，以确保灌注药物在腹腔内均匀分布，达到最佳治疗效果。
- 肾毒性与恶心呕吐的预防：顺铂具有一定的肾毒性和致吐性。居家期间患者应大量饮水（每日建议2000ml以上），以促进药物排泄。同时，在医生指导下合理配合使用止吐药物。
- 免疫相关不良反应监测：由于使用了帕博利珠单抗，患者需密切关注是否存在免疫性肺炎（咳嗽、气短）、免疫性肠炎（严重腹泻）或皮疹等。一旦发现异常，应立即联系主治医生。
- 科学营养支持：卵巢癌患者易出现腹胀、营养不良。饮食上应以高蛋白、易消化、少食多餐为主，避免辛辣和油腻食物，以支持身体免疫力的恢复。
前沿可及性：最新药物如何获取与未来展望
对于饱受复发折磨的卵巢癌患者来说，最关心的是：这一创新疗法现在能用上吗？目前，帕博利珠单抗和顺铂已在国内获批上市，且已被广泛应用于临床。然而，作为该方案中关键的“点睛之笔”，新型TLR-3激动剂rintatolimod仍处于临床研发阶段，该药的知识产权保护期已延长至2039年，正在积极向后期临床开发和战略合作推进。中国大陆患者若想获取该药或参与相关临床试验，目前仍面临较大的“信息差”与“地域限制”。
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【参考文献】
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2. Matulonis UA, Shapira R, Santin A, et al. Final results from the KEYNOTE-100 trial of pembrolizumab in patients with advanced recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol. 2020;38(suppl 15):6005. doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.6005
3. Systemic immune checkpoint blockade and intraperitoneal chemo-immunotherapy in recurrent ovarian cancer. ClinicalTrials.gov identifier: NCT03734692.
4. AIM ImmunoTech announces positive top-line, protocol-planned interim report data from the study of Ampligen combined with pembrolizumab for the treatment of recurrent ovarian cancer. News release. AIM ImmunoTech, Inc. April 10, 2024.
