奥希替尼耐药了怎么办？C797S突变还有救吗？这是许多非小细胞肺癌（NSCLC）患者在经历三代靶向药治疗后不得不面对的残酷现实。作为目前EGFR突变非小细胞肺癌的标准一线治疗方案，奥希替尼（泰瑞沙, Osimertinib）等三代药物虽然延长了患者的生存期，但不可避免的获得性耐药——尤其是C797S靶向突变以及脑转移，往往会让后续治疗陷入“无药可用”的绝境。
在2026年美国癌症研究协会（AACR）年会上，新型非共价EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）VRN110755公布了其首次人体1a期（REACH-EGFR研究）的最新临床数据。该药物在携带EGFR突变（包含C797S耐药突变）的非小细胞肺癌患者中，展现出了极其强劲且持久的抗肿瘤活性，为耐药患者带来了全新的生命曙光。
攻克C797S耐药：VRN110755临床疗效惊艳
在本次公布的REACH-EGFR 1a期临床研究中，针对确诊携带EGFR突变且可进行疗效评估的患者（共8例，均包含C797S突变），VRN110755治疗后的确认客观缓解率（ORR）达到了惊人的87.5%（7例患者获得部分缓解）。这一数据充分证实了该药在应对三代药耐药元凶——C797S突变上的超强攻坚能力。
不仅如此，在入组的整体重度经治患者群体（共65例，既往接受过中位3线治疗，接受160 mg至400 mg剂量VRN110755单药治疗）中，其客观缓解率（ORR）为25.8%，疾病控制率（DCR）更是高达96.8%。其中，8例患者达到部分缓解（PR），21例患者疾病稳定（SD），仅有1例出现疾病进展（PD）。这表明即使在多轮化疗和靶向治疗失败后，VRN110755依然能够强效控瘤。
为了更直观地展示VRN110755在C797S突变患者中的疗效优势，我们可以将其与同类在研药物的临床表现进行对比：
| 临床评估药物 | 评估患者人数 | 部分缓解率 (PR) | 疾病控制情况 |
|---|---|---|---|
| VRN110755 (1a期数据) | 8例 (含C797S突变) | 87.5% (7例) | 1例进展 (12.5%) |
| silevertinib（BDTX-1535） (2期数据) | 9例 (含C797S突变) | 44.4% (4例) | 55.5% 疾病稳定 (5例) |
直面脑转移痛点：VRN110755的高脑穿透特性
脑转移是非小细胞肺癌患者致残和致死的主要原因之一。在本次入组 of 65例患者中，基线伴有中枢神经系统（CNS）转移的患者比例高达45%（其中38%伴脑转移，2%伴脑膜转移，5%同时伴有脑转移和脑膜转移）。
VRN110755在研发之初便针对“高脑穿透性”进行了特殊优化。临床前模型显示，它不仅具有强效的全身抗肿瘤活性，还表现出极强的颅内抗肿瘤活性，其颅内靶点结合能力甚至超越了奥希替尼。在2025年ESMO亚洲大会上公布的数据也证实，在既往重度治疗且耐药的EGFR C797S突变患者中，VRN110755在80 mg及以上剂量下表现出极高脑通透性，实现了19%的ORR and 90%的DCR。这为合并脑转移或脑膜转移的耐药患者提供了宝贵的生存机会。
打破耐药瓶颈：VRN110755攻克多重耐药突变
在实际临床中，患者往往在接受多轮靶向药治疗后产生极其复杂的联合突变。在本次研究中，入组患者的EGFR突变类型非常广泛。其具体的突变分布如下：
- 经典突变（Del19或L858R，无C797S）：45%
- 经典突变合并C797S突变：11%
- 经典突变合并T790M突变：9%
- 非经典（罕见）突变：8%
- 非经典突变合并T790M突变：2%
- 其他突变类型：25%
这些重度耐药患者的既往治疗史极为复杂，包括使用过达可替尼（多泽润, Dacomitinib）联合奥希替尼、兰泽替尼（利珂, Lazertinib）联合奥希替尼、阿法替尼（吉泰瑞, Afatinib）联合兰泽替尼，或大剂量单药奥希替尼治疗。即使面对如此棘手的多重耐药背景，VRN110755依然取得了显著的疗效，目标病灶缩减比例达41%至54.5%，充分体现了其广谱的EGFR突变覆盖能力。
安全性更佳：比肩甚至优于三代靶向药
高效的药物如果伴随着无法忍受的毒副作用，患者也难以长期坚持。令人振奋的是，VRN110755表现出了优异的安全性和耐受性，在最高达480 mg的剂量下，未观察到任何剂量限制性毒性（DLT）。同时，在所有接受治疗的患者中，均未观察到具有临床意义的QT间期延长（心脏毒性）或间质性肺病（ILD，肺毒性）。
与奥希替尼的安全性数据相比，VRN110755在口腔炎、皮疹、皮肤干燥、瘙痒、腹泻、食欲不振、恶心和疲劳等多种常见不良反应的发生率上表现得更为温和。以下为VRN110755在不同剂量组下的安全性表现：
| 单药治疗剂量 | 患者人数 (n) | 任何等级不良反应 (TRAE) 发生率 |
|---|---|---|
| 10 mg | 3 | 33% |
| 20 mg | 4 | 50% |
| 40 mg | 3 | 33% |
| 80 mg | 12 | 25% |
| 160 mg | 13 | 54% |
| 240 mg | 14 | 86% |
| 320 mg | 7 | 57% |
| 400 mg | 5 | 100% |
| 480 mg | 4 | 100% |
在整体65例患者中，治疗相关不良反应（TRAE）发生率为60%，其中3级及以上的严重不良反应仅占2%，且未发生任何4级不良反应。这种优异的安全性配置文件为其未来与其他疗法（如化疗、血管生成抑制剂等）进行联合治疗奠定了坚实的基础。
分子残留清除：ctDNA动态监测证实靶向强效性
除了临床影像学的肿瘤缩小，分子层面的血液检测（ctDNA）也强有力地证明了VRN110755的活性。在6例可评估的患者中，所有患者的循环肿瘤DNA（ctDNA）均出现了显著下降，其中5例患者更是达到了完全的ctDNA清除。在40 mg至320 mg剂量范围内，患者在外周血中靶突变等位基因频率（VAF）在治疗周期第15天即出现显著下降，这高度符合强效抑制EGFR突变靶点的特征。
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虽然VRN110755在临床研究中展现了令人瞩目的突破性疗效，但该药目前仍处于早期临床开发阶段，尚未在国内或全球正式上市。对于当前已经对奥希替尼等三代靶向药产生耐药、或者正面临脑转移威胁的非小细胞肺癌患者而言，“时间就是生命”，等待新药上市往往是不现实的。
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【参考文献】
1. Jung H-r, Lee J, Ahn M-J, et al. VRN110755: a next-generation non-covalent EGFR tyrosine kinase inhibitor for EGFR-mutated NSCLC. Presented at: 2026 AACR Annual Meeting; April 17-22, 2026; San Diego, CA. Abstract LB336.
2. Ahn M-J, Lee KH, Shim BY, et al. Safety profile and anti-tumor efficacy of VRN110755, a highly selective, brain penetrant EGFR inhibitor for patients with EGFR-driven non-small cell lung cancer. Ann Oncol. 2025,36(suppl 4): S2106.doi:10.1016/j.annonc.2025.10.680
