PD-1免疫治疗耐药了怎么办？这是无数癌症患者在抗癌后期面临的最残酷的生死考量。帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）等免疫治疗药物虽然改写了无数晚期患者的生命轨迹，但部分患者在治疗中后期仍会不可避免地遭遇“免疫耐药”。肿瘤细胞究竟是通过什么诡计，在我们的免疫监视下瞒天过海的？近日，复旦大学雷群英教授、李金涛教授及尹淼团队在国际顶级免疫学期刊《Nature Immunology》上发表了一项重磅研究，首次揭示了肿瘤通过特殊的“代谢武器”诱导PD-1耐药的全新机制，为打破免疫耐药带来了新的希望。
一、 肿瘤微环境中的隐形叛徒：BCKAs如何帮肿瘤逃脱监视？
在这项研究中，科学家们将目光投向了肿瘤微环境中的一类关键营养分子——支链氨基酸。支链氨基酸不仅是肿瘤生长的重要“燃料”，其分解产物支链α-酮酸（BCKAs）更是一种强力的“信号弹”。复旦大学研究团队系统性地揭示，肿瘤细胞能够通过其内部的胞质酶BCAT1产生并向外分泌BCKAs。这些被释放到肿瘤微环境中的代谢物，就像是定向投毒，专门寻找并毒害我们体内的“免疫卫士”——巨噬细胞。
图：肿瘤细胞通过BCAT1-BCKA代谢通路重塑免疫微环境机制
二、 核心靶点对比：BCAT1与BCAT2的区别是什么？
在支链氨基酸的分解代谢过程中，存在两个关键的转氨酶：BCAT1和BCAT2。虽然它们名字相似，但在肿瘤生长和免疫重塑中的分工却截然不同。研究表明，敲除肿瘤细胞中的BCAT1或BCAT2均能显著抑制小鼠体内肿瘤的生长，并延长其生存期，但两者的底层逻辑大相径庭。以下是两者的核心功能对比：
| 比较维度 | BCAT1 基因缺失/调控 | BCAT2 基因缺失/调控 |
|---|---|---|
| 核心功能 | 主导肿瘤免疫微环境调控 | 主导肿瘤细胞自身代谢与增殖 |
| 免疫细胞影响 | 减少免疫抑制型巨噬细胞，增加CD8+ T细胞与NK细胞数量 | 无显著免疫细胞比例调节效应 |
| 主要抑癌机制 | 打破免疫抑制屏障，恢复机体杀癌活性 | 直接阻断肿瘤增殖所需的代谢通路 |
| 临床预后关联 | 与非小细胞肺癌等肿瘤的免疫抑制及耐药密切相关 | 与基础代谢旺盛程度相关 |
图：敲除Bcat1或Bcat2可显著减缓肿瘤生长并延长生存期
研究人员通过敲低肿瘤细胞中的BCAT1发现，肿瘤间质液中的BCKAs水平随之断崖式下跌。而一旦给肿瘤重新补充BCKAs，肿瘤不仅恢复了疯狂生长的势头，其内部极化为免疫抑制型的巨噬细胞比例也大幅回升。在临床非小细胞肺癌患者的切片样本中，研究者同样观察到，肿瘤组织中的BCKAs水平与免疫抑制型巨噬细胞的浸润程度呈高度正相关。这有力地证明了BCAT1产生的BCKAs是调控免疫微环境的“幕后元凶”。
图：BCAT1介导的BCKAs分泌水平与临床肺癌免疫抑制高度相关
三、 免疫抑制的连环套：从巨噬细胞极化到T细胞耗竭
这些由肿瘤细胞分泌的BCKAs，是如何一步步瘫痪我们免疫系统的？这堪称一场精密的“连环套”：
- 毒素摄入：肿瘤相关巨噬细胞通过其表面的转运蛋白SLC16A1（MCT1），像吸尘器一样将微环境中的BCKAs吸入细胞内部。
- 精准降维打击：进入细胞内部的BCKAs，会特异性地结合到巨噬细胞内Notch2活化片段NICD2的关键位点。这种结合如同一把保护伞，阻碍了体内降解机器（E3泛素连接酶FBXW7）对它的识别，从而稳定了NICD2蛋白。
- 持续激活叛变：Notch2通路因此被强行持续激活，驱使巨噬细胞向免疫抑制型（M2型）极化。极化后的巨噬细胞不仅丧失了吞噬肿瘤细胞的本能，还会分泌大量抑制性因子，导致杀伤性CD8+ T细胞和NK细胞陷入深度“耗竭”状态，彻底失去杀癌活性。
这正是导致PD-1抑制剂耐药的核心症结所在。没有了活跃的T细胞，任凭再优秀的免疫治疗药物也无法发挥作用。
图：BCAT1–BCKA轴调控巨噬细胞导致PD-1免疫耐药
图：巨噬细胞通过SLC16A1摄取BCKAs是激活免疫抑制的关键步骤
图：Notch2是BCKAs发挥免疫抑制作用不可或缺的靶点
图：BCKAs通过特异性结合NICD2稳定其蛋白表达的分子机制
图：体内突变验证阻断Notch2与BCKAs结合可消除肿瘤生长优势
四、 临床意义与居家管理：患者如何应对“免疫耐药”与代谢失衡？
面对免疫治疗耐药和肿瘤代谢的异常，患者在临床治疗和日常生活中应该如何理性应对？
1. 联合治疗：打破耐药的“组合拳”
当单一PD-1抑制剂出现耐药时，联合治疗是目前最有效的突围方式。临床上常通过联合化疗、联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗（bevacizumab））或联合其他免疫检查点抑制剂，来重新激活免疫微环境。此外，本研究所揭示的转运体SLC16A1（MCT1）抑制剂，正是目前全球药企积极研发的前沿靶点，未来有望通过阻断巨噬细胞对BCKAs的摄取，从源头上逆转免疫耐药。
2. 科学膳食：切勿盲目进行“无蛋白饮食”
既然支链氨基酸及其代谢物BCKAs会促进肿瘤生长和免疫逃逸，那癌症患者是不是应该不吃蛋白质，断绝支链氨基酸的摄入？这是一个极具毁灭性的误区。支链氨基酸（包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）是人体不可或缺的必需氨基酸，盲目不吃蛋白质会导致患者严重的恶病质和免疫力崩溃。正确的做法是在专业临床营养师的指导下进行均衡营养支持。患者应多食用优质蛋白（如深海鱼、禽肉、蛋类），并避免过度摄入单一纯化的氨基酸补充剂。
3. 副作用与生命指标的居家监测
进行免疫治疗的患者，居家期间必须严密监测身体的微小变化。一旦出现不明原因的剧烈咳嗽、气促（警惕免疫性肺炎）、严重腹泻（警惕免疫性肠炎）、极度乏力或胸闷（警惕免疫性心肌炎），应立即就医，切勿拖延。
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【参考文献】
Tumor-derived branched-chain α-keto acids activate Notch signaling in tumor-associated macrophages to limit immunity. Nature Immunology, 2026. DOI: 10.1038/s41590-026-02484-9.
