癌症，这个令人闻风丧胆的疾病，其复杂性和多样性让无数患者和家属感到困惑与绝望。它并非单一病症，而是细胞在体内失控生长、扩散的集合体，每一次诊断背后都隐藏着癌细胞独特的“生存”和“作恶”方式。面对这种无情挑战，科学家们从未停止探索，力图揭开癌症的神秘面纱，找到战胜它的终极武器。
在癌症研究领域，有一个被奉为圭臬的理论框架——“癌症标志”（Hallmarks of Cancer）。它由美国著名生物学家道格拉斯·韩雅涵（Douglas Hanahan）教授和罗伯特·温伯格（Robert A. Weinberg）教授在26年前首次提出，为我们理解癌细胞的共同特性提供了清晰的蓝图。这项开创性的工作，帮助全球科研人员系统地认识了癌细胞如何“突破常规”，实现无限制的生长和扩散。如今，这一经典框架迎来了里程碑式的重大更新！
近期，韩雅涵教授在顶尖科学期刊《Cell》上发表了一篇重磅综述，对“癌症标志”框架进行了全面的修订和扩展。新框架将癌症的复杂性提升到了一个全新的维度，不再仅仅关注癌细胞本身，而是将正常细胞、全身系统性因素等更广泛的“生态系统”纳入考量。这无疑为我们理解肿瘤的发生、发展和扩散提供了更宏大、更全面的视角，也为未来的抗癌药物研发和治疗策略指明了更精准的方向。
对于饱受癌症困扰的患者和家属而言，深入了解这一前沿理论至关重要。它不仅能帮助您更清晰地认识疾病的本质，理解治疗方案的原理，更能增强您抗癌的信心，与医生进行更有效的沟通。本文将带您走进“癌症标志”的新世界，用通俗易懂的语言，详细解读这一最新框架如何全面揭示肿瘤的“犯罪手法”，以及它将如何引领我们走向更高效、更个体化的抗癌新时代。
癌症：一场旷日持久的生命之战，我们为何难以战胜它？
癌症之所以难以治愈，核心在于它的“狡猾”和“多变”。试想一下，我们身体内的细胞原本都规规矩矩地生长、分裂、死亡，维持着机体的平衡。但癌细胞却像一群叛逆的“黑帮成员”，它们不仅无视身体的指令，疯狂扩张势力，还不断变异，使得原本有效的治疗方法逐渐失效。这种“异质性”——即不同患者、不同部位、甚至同一肿瘤内部的癌细胞都可能表现不同——是癌症治疗面临的最大挑战之一。
传统的手术、放疗和化疗虽然能有效杀伤癌细胞，但常常无法彻底清除所有变异的癌细胞，导致复发。而近年来兴起的靶向治疗和免疫治疗，虽然精准度更高，但癌细胞总能找到新的“漏洞”或“伪装”，产生耐药性或逃避免疫监视。这背后都隐藏着癌细胞一套复杂的“生存哲学”和与身体“博弈”的机制。为了从根源上理解并最终战胜癌症，科学家们需要一个全面而系统的理论来指导研究，这就是“癌症标志”理论诞生的背景。
洞悉癌细胞的“犯罪手法”：“癌症标志”框架的起源与发展
“六大核心标志”：初窥癌细胞的生存秘诀
在2000年，韩雅涵和温伯格两位教授首次提出了“癌症六大标志”理论，震动了整个医学界。他们将癌细胞各种看似无序的行为归纳为六个核心能力，这六个能力是癌细胞得以生存和发展的关键“秘诀”，几乎存在于所有人类肿瘤中。它们分别是：
- 持续的增殖信号：正常细胞需要外部信号才能生长分裂，癌细胞却能自己给自己发号施令，或者劫持正常信号通路，永不停歇地增殖。
- 逃避生长抑制：身体会发出“停止生长”的指令来限制细胞数量，但癌细胞对此充耳不闻，无视这些抑制信号。
- 抵抗细胞死亡（细胞凋亡）：细胞在完成使命后会“自杀”以维持组织平衡，癌细胞却能抵抗这种程序性死亡，成为“不死之身”。
- 无限复制能力：正常细胞分裂次数有限，但癌细胞却能激活端粒酶，像永动机一样无限次分裂，不会“衰老”。
- 诱导血管生成：癌细胞会分泌物质，引诱周围的血管向肿瘤内部生长，为自己搭建“生命线”，输送氧气和营养物质。
- 激活侵袭与转移：癌细胞不安分守己，它们会突破组织边界，侵入周围组织，甚至通过血液或淋巴系统扩散到身体其他部位，形成新的肿瘤（转移瘤）。
这六大标志犹如癌细胞的“六项基本技能”，它们的发现，为科学家们研发针对这些关键环节的药物提供了明确靶点，极大地推动了靶向治疗的进展。
2011年更新：新增两大“同谋”
随着癌症研究的深入，新的发现不断涌现。在2011年，韩雅涵和温伯格教授对原有的框架进行了更新，新增了两项“癌症标志”，将总数扩展到八项。这两项新加入的标志是：
- 基因组不稳定性与突变：癌细胞内部的DNA修复机制受损，导致基因组变得非常不稳定，容易发生各种突变。这些突变进一步促进了癌细胞获得上述“六大技能”，并产生耐药性，使得肿瘤更难对付。
- 肿瘤促进性炎症：身体的炎症反应本应帮助清除感染和损伤，但癌细胞却能“策反”炎症，使其变为自己的帮凶。慢性炎症环境反而促进了肿瘤的生长、血管生成和转移，甚至能抑制正常的免疫反应。
这两项补充，让人们对癌症复杂性的理解更加深刻，也因此，这一理论框架在科学文献中被引用超过75,000次，成为塑造我们今天对人类癌症理解的关键。
《Cell》重磅发布：韩雅涵教授“癌症标志”新框架，揭秘肿瘤的“生态系统”
尽管“癌症标志”框架影响深远，但癌症研究的飞速发展带来了海量的知识和数据，使得原框架在面对日益复杂的癌症全貌时略显不足。因此，韩雅涵教授在《Cell》期刊上提出了一个全新的思维方式，将“癌症标志”视为支撑癌症发生和演变的四个相互关联的维度之一，从而构建了一个更全面的癌症“生态系统”视图。这四个维度相互作用，共同决定了癌症的命运。
让我们深入了解这四个维度：
维度一：九大“癌细胞核心标志”——肿瘤本身的生存法则
这是对原有癌细胞获得性能力的提炼和扩展，强调癌细胞自身为了生存和发展所表现出的关键生理改变。在新框架中，这部分被概括为九大标志，其中包括了原有的八个，并根据最新研究增加了一些细致的阐述。例如：
- 代谢重编程：癌细胞为了满足其快速增殖对能量和生物合成原料的巨大需求，会改变其代谢方式。它们通常会更多地依赖“糖酵解”，即使在有氧环境下也倾向于通过此途径产生能量，而非线粒体氧化磷酸化，这种现象被称为“瓦伯格效应”。理解这一点，有助于开发针对癌细胞独特代谢弱点的药物。
- 逃避免疫破坏：癌细胞拥有多种机制来逃避免疫系统的监视和攻击。它们可能通过改变自身表面分子，或分泌免疫抑制物质，将本应杀死它们的免疫细胞“策反”，使免疫细胞变得“迟钝”甚至成为帮凶。这正是免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）能够发挥作用的关键靶点。
这九大标志构成了癌细胞的“内功心法”，是靶向治疗和免疫治疗等精准疗法的直接作用靶点。研究它们能帮助我们更精确地打击癌细胞的要害。
维度二：五大“使能特征”——助力肿瘤“作恶”的幕后推手
这些特征并不是癌细胞直接拥有的“能力”，而是帮助癌细胞获得并维持上述核心标志的“背景条件”或“催化剂”。它们为癌细胞的演化提供了温床。新框架中提出了五大“使能特征”：
- 基因组不稳定性与突变：这是癌细胞基因组持续发生错误和变异的状态。就像一个工厂的生产线不断出错，但这些错误却可能偶尔产生有益于癌细胞生存的“变种”。这种不稳定性是癌细胞产生多样性、对抗药物并演化出耐药性的根本原因。
- 表观遗传重编程：与基因突变改变DNA序列不同，表观遗传改变是在不改变DNA序列的情况下，通过化学修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰）来改变基因的表达。癌细胞会利用这些机制，开启那些促进其生长的基因，同时关闭那些抑制肿瘤的基因。这就像是不改变工厂图纸，却改变了机器的工作流程。
- 促肿瘤炎症：癌细胞能够巧妙地利用身体的炎症反应。它们制造一个慢性炎症的微环境，使得免疫细胞无法有效攻击肿瘤，反而分泌各种生长因子和细胞因子，促进癌细胞增殖、血管生成和转移。
- 重塑肿瘤微环境：肿瘤并非癌细胞的孤军奋战，它们会改造周围的正常细胞和细胞外基质，形成一个有利于自身生长和扩散的“生态系统”。这个微环境不仅提供营养，还保护癌细胞免受药物攻击，甚至帮助它们转移。
- 代谢协同：在复杂肿瘤微环境中，癌细胞与周围的非癌细胞（如成纤维细胞、免疫细胞）之间存在代谢上的相互协作。癌细胞可能利用非癌细胞产生的代谢产物来加速自身生长，形成一种“互惠互利”的共生关系。
理解这些“使能特征”有助于开发抑制癌症发展的辅助疗法，或者通过干预这些背景条件，让癌细胞更难获得核心能力，从而增强其他治疗的效果。
维度三：七类“促进标志的正常细胞”——肿瘤的“帮凶团伙”
癌细胞并非“单打独斗”，它们会“招募”身体内部的正常细胞，将它们“策反”为自己的帮凶，共同推动肿瘤的生长和发展。新框架详细指出了七类这样的正常细胞，它们构成了肿瘤微环境的重要组成部分：
- 肿瘤相关成纤维细胞 (CAFs)：这些是肿瘤周围的结缔组织细胞，被癌细胞“训练”后，它们会建造肿瘤的“脚手架”，分泌各种生长因子、细胞因子和细胞外基质，不仅为癌细胞提供物理支持，还促进其增殖、侵袭和转移，并帮助肿瘤逃避免疫攻击。
- 肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs)：巨噬细胞本是免疫系统的“清道夫”，但进入肿瘤微环境后，它们可能被癌细胞“洗脑”，变为“帮凶”。TAMs会抑制其他抗癌免疫细胞的功能，促进肿瘤血管生成，甚至直接帮助癌细胞逃离原发灶进行转移。
- 骨髓源性抑制细胞 (MDSCs)：这些是一类未成熟的免疫细胞，在癌症患者体内数量显著增加。它们是强大的免疫抑制剂，能够有效阻止T细胞等抗癌免疫细胞的活化和功能，为癌细胞提供“免疫保护伞”。
- 调节性T细胞 (Tregs)：Treg细胞是免疫系统中的“刹车”，负责抑制免疫反应，防止自身免疫疾病。然而，在肿瘤微环境中，Treg细胞数量常常增多，它们过度抑制抗肿瘤免疫反应，让癌细胞能够自由生长。
- 内皮细胞：这些细胞构成了血管的内壁。在肿瘤的诱导下，内皮细胞会异常增殖，形成新的血管网络（血管生成），为肿瘤输送氧气和营养，是肿瘤快速生长的生命线。
- 淋巴细胞：包括T细胞、B细胞和NK细胞等，它们是抗肿瘤免疫的主力。然而，在肿瘤微环境的复杂作用下，这些淋巴细胞可能功能受损、耗竭，甚至被癌细胞诱导为促肿瘤的表型。
- 脂肪细胞：特别是在肥胖相关的肿瘤中，脂肪细胞不仅提供能量来源，还会分泌各种脂肪因子和细胞因子，促进肿瘤生长和炎症反应。
理解这些“帮凶团伙”的作用，有助于我们开发针对肿瘤微环境的治疗策略，如抑制肿瘤血管生成，或通过重塑免疫微环境来增强免疫治疗的效果。
维度四：两大“系统性相互作用因素”——身体整体状况对癌症的影响
这是新框架最引人注目的创新之一，首次将宏观的身体因素——即“复杂性的云团”——纳入对癌症的理解。这强调了癌症并非孤立的局部疾病，而是与患者的整体健康状况和身体环境紧密相关。新框架重点关注两大系统性因素：
- 衰老：年龄的增长不仅仅是外表的改变，更是身体内部细胞损伤的累积、免疫功能下降、慢性炎症增加的过程。这些“老化”的身体环境为癌症的发生和发展提供了肥沃的土壤，使得老年患者更容易患癌，且治疗过程也可能更加复杂，对副作用的耐受性更差。
- 肥胖：肥胖不仅仅是体重超标，它是一种慢性代谢性疾病，会导致全身性的慢性炎症、激素水平紊乱（如胰岛素和雌激素）、脂肪细胞分泌异常等。这些病理生理改变被证实会显著增加多种癌症的发生风险、促进肿瘤进展，并可能影响治疗效果，增加治疗的毒副作用。
这两个系统性因素，不仅影响癌症的起源和进展，也为患者的治疗和生活质量带来了额外的挑战。但同时，这也提示我们，通过健康的生活方式干预，如控制体重、积极锻炼、健康饮食等，可以改善这些系统性因素，从而在一定程度上辅助癌症的预防和治疗，提升患者的整体生活质量。
新框架的深远意义：开启癌症治疗的“多维打击”时代
韩雅涵教授的新框架，无疑为癌症研究提供了一个更宏大、更全面的视图。它不再孤立地看待癌细胞，而是将其置于一个由多种细胞、多重机制和宏观身体因素共同构建的复杂“生态系统”中。这种多维度的理解，对于未来的癌症治疗具有深远的指导意义：
- 指导更精准的药物研发：新框架揭示了更多潜在的靶点，不仅包括癌细胞本身的标志，还包括使能特征、肿瘤微环境中的“帮凶”细胞以及全身性的系统性因素。这意味着未来的药物研发将更加精准，可以针对癌症的多个弱点进行“组合拳”式打击。
- 推动多靶点、组合疗法发展：新框架提出的一个重要假说认为，同时开发和靶向攻击癌细胞多个标志或维度的治疗方法，从长远来看可能比我们目前许多单一靶向的治疗方法更有效。这印证了当前临床上多药物联合治疗、靶向免疫联合治疗的趋势，并为其提供了更坚实的理论基础。
- 促进个性化、个体化治疗：每个患者的癌症都是独特的，其“癌症标志”组合、使能特征、肿瘤微环境组成以及系统性因素都可能不同。新框架有助于科学家更细致地分析每个患者癌症的“指纹”，从而制定出真正“量身定制”的个性化治疗方案。
- 强调生活方式干预的重要性：将衰老和肥胖等系统性因素纳入框架，明确提示了健康生活方式在癌症预防、治疗辅助和复发管理中的重要作用，这使得患者和家属能够更积极地参与到自己的抗癌过程中来。
简而言之，这一新框架将指引我们从过去“单点击破”的思维，转向“多维协同打击”的抗癌新策略，为最终战胜癌症带来了更大的希望。
癌症患者与家属：如何将前沿研究转化为抗癌力量？
面对如此复杂的医学理论，作为癌症患者和家属，您可能会问：“这对我有什么用？”答案是：知己知彼，方能百战不殆。了解“癌症标志”新框架，能帮助您更好地理解癌症的本质，从而在抗癌路上走得更坚定、更明智。
知己知彼：学习与医生沟通的桥梁
掌握癌症的基本知识，包括您的肿瘤类型可能具备哪些“癌症标志”，有助于您更好地理解医生的诊断和治疗方案。例如，当医生提到“PD-L1表达高”或“KRAS突变”时，您就能理解这与癌细胞“逃避免疫破坏”或“持续增殖信号”有关，从而理解为何医生会推荐免疫治疗或特定的靶向药物。这种知识储备能提升您与医生沟通的效率，更主动地参与到治疗决策中，而不是盲目听从。
多维抗癌：不止药物，更是生活方式的全面管理
新框架特别强调了衰老、肥胖等“系统性因素”对癌症的影响，这提醒我们，抗癌不应仅仅依赖药物，更需要综合管理身体的整体状况。健康的生活方式，如保持均衡饮食、适度运动、戒烟限酒、维持健康的体重，以及积极的心理调适，都能有效改善身体内部环境，减轻炎症反应，增强免疫力，从而在一定程度上辅助治疗、减轻副作用、降低复发风险，并显著提升生活质量。例如，对于肥胖相关的癌症，积极减重本身就是一种强大的抗癌手段。
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参考文献
- Douglas Hanahan, Hallmarks of cancer—Then and now, and beyond, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2025.12.049.
