面对癌症，尤其是像神经内分泌癌这样侵袭性强、治疗选择有限的疾病，每一次新药研发的进展都像一道曙光，给无数患者及家庭带来希望。近日，一项名为DAREON-7的I期临床研究带来了振奋人心的消息：靶向DLL3的双特异性抗体obrixtamig联合标准化疗方案（卡铂/依托泊苷）作为一线治疗，在DLL3阳性神经内分泌癌患者中展现出卓越的疗效和可接受的安全性。这不仅意味着患者可能拥有了新的治疗选择，也为未来的抗癌策略描绘了更清晰的方向。本文将为您深度解析这项研究的细节、药物作用机制、关键数据解读，以及患者在治疗过程中可能面临的副作用及应对策略，帮助您全面了解这一突破性进展。
深入了解神经内分泌癌：不可忽视的“隐形杀手”
神经内分泌癌（Neuroendocrine Carcinomas, NECs）是一类起源于神经内分泌细胞的恶性肿瘤。这些细胞遍布全身，因此NECs可能发生在身体的任何部位，包括肺部、胃肠道、胰腺、皮肤等。根据其原发部位，我们可以将其分为肺外神经内分泌癌（epNEC）和肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）。此外，还有一部分患者在诊断时无法确定原发灶。
与一些进展缓慢的神经内分泌肿瘤不同，神经内分泌癌通常具有高度侵袭性、快速进展的特点，预后较差。其典型特征包括快速增殖、高度恶性、早期转移和对常规治疗抵抗。传统的治疗方法主要包括手术、放疗和化疗。对于早期局限性病变，手术切除是主要的根治手段。然而，许多患者在诊断时已处于晚期，失去了手术机会，或术后容易复发转移。对于晚期患者，以铂类为基础的联合化疗（如卡铂联合依托泊苷）是标准一线治疗方案，但其缓解率和缓解持续时间有限，多数患者最终仍会面临疾病进展。近年来，靶向治疗和免疫治疗也逐渐应用于部分神经内分泌肿瘤，但对于高等级、DLL3阳性的神经内分泌癌，有效的治疗选择仍然非常有限，存在巨大的未满足医疗需求。
正是在这样的背景下，寻找更有效、更精准的治疗方案显得尤为重要。DLL3（Delta-like protein 3）作为一种在正常组织中表达极低，但在多种侵袭性癌症，特别是神经内分泌癌中高度表达的蛋白，被科学家们认为是极具潜力的治疗靶点。它的出现为开发新型抗癌药物提供了新的思路，而obrixtamig正是针对这一靶点应运而生。
揭秘新希望：DLL3靶向双特异性抗体Obrixtamig
在了解obrixtamig之前，我们需要先认识一下DLL3。DLL3，全称Delta-like protein 3，是Notch信号通路的一个配体。Notch信号通路在细胞生长、分化、凋亡等生理过程中发挥关键作用。正常情况下，DLL3在成人组织中的表达水平极低，几乎可以忽略不计。然而，研究发现，在包括肺大细胞神经内分泌癌、小细胞肺癌和肺外神经内分泌癌在内的多种侵袭性神经内分泌癌中，DLL3的表达显著升高，并且其高表达与肿瘤的侵袭性、恶性程度和不良预后密切相关。这意味着DLL3就像一个在癌细胞表面高高挂起的“专属旗帜”，而正常细胞则很少有这面旗帜，这使得DLL3成为一个理想的抗癌药物靶点，可以实现对癌细胞的精准打击。
那么，obrixtamig是如何利用DLL3来对抗癌症的呢？obrixtamig是一种“双特异性T细胞衔接器”（T-cell engager bispecific antibody）。“双特异性”顾名思义，就是它具有两种不同的结合能力。简单来说，obrixtamig就像一个拥有“两只手”的分子：
- 一只手：能够特异性地识别并牢牢抓住癌细胞表面高表达的DLL3“旗帜”。
- 另一只手：则能结合患者自身免疫细胞——T细胞表面的CD3分子。T细胞是人体免疫系统对抗疾病，包括癌症的关键“战士”。
通过这种“牵线搭桥”的作用，obrixtamig能够将人体的T细胞精确地引导到DLL3阳性的癌细胞旁边，即使这些T细胞原本无法识别癌细胞。一旦T细胞被“拉拢”到癌细胞附近，并通过obrixtamig与癌细胞建立联系，它就会被激活，释放出一系列细胞毒性物质，如同“特种部队”般精准地攻击并杀死癌细胞。这种作用机制的独特之处在于，它利用了患者自身的免疫系统来对抗癌症，具有精准打击、减少对正常细胞损伤的潜力，从而有望提高疗效并降低传统化疗带来的全身性副作用。
因此，obrixtamig不仅代表了一种创新的治疗理念，也为DLL3阳性神经内分泌癌患者带来了靶向免疫治疗的新希望。
DAREON-7临床研究深度解析：Obrixtamig联合化疗的疗效与安全性
DAREON-7研究（NCT06132113）是一项开放标签、剂量爬坡/扩展的I期临床试验，旨在评估obrixtamig联合标准铂类双药化疗（卡铂+依托泊苷）作为一线治疗，在DLL3阳性局部晚期或转移性神经内分泌癌患者中的疗效和安全性。这项早期研究的结果，对于明确obrixtamig的治疗潜力至关重要。
研究背景与设计：为创新疗法铺路
这项研究的设计严谨，旨在逐步探索obrixtamig的最佳剂量和初步疗效与安全性。其主要目标是确定药物的剂量限制性毒性（DLTs）和最大耐受剂量（MTD），同时观察治疗期间的不良事件（AEs），并初步评估obrixtamig联合化疗的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。
- 入组标准：研究招募了符合以下条件的患者——确诊为DLL3阳性的局部晚期或转移性肺外神经内分泌癌（epNEC）、肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC-L），或原发灶不明的神经内分泌癌。所有患者必须适合接受卡铂加依托泊苷作为一线治疗，且肝、骨髓和肾功能符合要求。
- 排除标准：为了确保研究的纯粹性和患者安全，以下情况的患者被排除：既往曾接受过DLL3靶向T细胞衔接器或细胞疗法；患有Merkel细胞癌、甲状腺髓样癌或3级神经内分泌癌；或因免疫缺陷需要全身性类固醇或免疫抑制治疗的患者。这些排除标准确保了研究结果的可靠性，避免了混杂因素的影响。
- 治疗方案：研究分为两个阶段。在剂量爬坡阶段，患者接受阶梯式递增剂量的obrixtamig（10 mg、30 mg或60 mg），同时联合标准剂量的卡铂加依托泊苷化疗，以确定最大耐受剂量。确定最佳剂量后，进入扩展阶段。治疗方案分为诱导期和维持期。诱导期（前6个周期）患者同时接受obrixtamig和化疗；在开始治疗前，患者需要完成一个周期的铂类双药化疗。从第7个周期开始的维持期，患者仅接受obrixtamig单药治疗，每3周一次。治疗将持续至疾病进展或出现其他终止标准。
- 主要终点与次要终点：研究的首要终点是剂量限制性毒性（DLTs）的发生率，以评估药物的安全性。关键次要终点包括治疗期间DLTs和任何不良事件（AEs）的发生率。此外，研究还关注了由研究者评估的疗效指标，包括根据RECIST 1.1标准判定的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。
患者人群画像：谁从研究中获益？
截至数据截止日期，共有25名患者入组了这项剂量爬坡研究，所有患者都至少接受了一剂obrixtamig治疗。这些患者的基本特征如下：
- 年龄：中位年龄为67岁（范围42-79岁）。
- 性别：44.0%为男性。
- 种族分布：32%的患者为亚洲裔，4%为非洲裔，48%为白人，另有16%的患者种族信息缺失。
- 体力状况（ECOG PS）：76%的患者ECOG体力状态评分为0分，24%为1分，这表明入组患者的整体体力状况较好，能够耐受治疗。
- 肿瘤类型：绝大多数患者（88%）为肺外神经内分泌癌（epNEC），其中80%为胃肠道来源，4%为泌尿生殖系统来源，4%为其他来源。另有4%的患者为肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC-L），8%的患者为原发灶不明的神经内分泌癌。
- 治疗暴露：患者接受obrixtamig治疗的中位周期数为8个（范围2-17个周期），中位药物暴露时间为6.9个月（范围1.4-12.0个月）。这些数据表明患者接受了相对充分的治疗。
令人鼓舞的疗效数据：肿瘤显著缩小，患者持续获益
DAREON-7研究的疗效数据非常令人振奋，为DLL3阳性神经内分泌癌患者带来了新的希望。研究结果显示，obrixtamig联合卡铂/依托泊苷方案作为一线治疗，展现出显著的抗肿瘤活性：
- 客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）高达72% (95% CI, 52%-86%)：这意味着在所有接受治疗的患者中，有超过七成的患者的肿瘤体积明显缩小（达到部分缓解PR）。72%的ORR在一个侵袭性高、治疗困难的肿瘤类型中，是相当高的数值，通常预示着药物具有非常强的抗肿瘤活性。
- 疾病控制率（Disease Control Rate, DCR）为88% (95% CI, 70%-96%)：除了肿瘤缩小的患者，还有一部分患者的疾病处于稳定状态（肿瘤没有显著增大或缩小）。ORR加上疾病稳定率就构成了疾病控制率。高达88%的DCR表明绝大多数患者从治疗中获得了临床益处。
- 中位缓解持续时间（Duration of Response, DOR）为8.8个月 (95% CI, 5.4-不可计算)：DOR衡量的是患者肿瘤缓解后，这种缓解状态能够持续多久。8.8个月的中位DOR表明患者的治疗效果具有一定的持久性。在数据截止时，6个月的DOR率为62%，进一步印证了疗效的持久性。
- 中位无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）为7.6个月 (95% CI, 5.8-9.5)：PFS是指从治疗开始到疾病进展或死亡的时间。7.6个月的中位PFS意味着患者在接受治疗后，平均有7.6个月的时间疾病没有恶化。在数据截止时，6个月的PFS率为64%，同样是一个积极的信号。
值得注意的是，在25名可评估的患者中，有23名患者（92%）的目标病灶观察到了肿瘤缩小，这强调了该方案广泛的抗肿瘤活性。此外，研究结果还提到，在数据截止时，近一半（11名）患者仍在接受治疗，这表明他们的疾病仍在控制中，持续获益。Miami Sylvester综合癌症中心的神经内分泌肿瘤项目负责人Aman Chauhan博士及其同事在海报中写道：“在肺外神经内分泌癌（epNEC）和肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）患者中，观察到令人鼓舞的一线疗效，这支持了obrixtamig联合铂类双药化疗方案在这些未满足医疗需求的背景下优先开发。”这一评价充分肯定了该研究的临床意义。
安全性与副作用管理：患者如何应对？
尽管obrixtamig联合化疗展现出令人振奋的疗效，但任何抗癌治疗都可能伴随副作用。DAREON-7研究的安全性数据，帮助我们了解了这一新方案的风险和可管理性。
总体安全性概述
研究结果显示，在最大耐受剂量（MTD）评估期间，未报告任何剂量限制性毒性（DLTs），这表明obrixtamig与化疗联合的剂量具有良好的耐受性。总的来说，3级或更高级别的治疗相关不良事件（TEAEs）在92%的患者中发生，其中由化疗引起的3级或更高级别治疗相关不良事件（TRAEs）在88%的患者中观察到。这些数据与铂类化疗以及T细胞衔接器（如obrixtamig）的已知安全性特征相符，没有发现新的、意料之外的安全问题。
常见3级及以上副作用及其应对
在所有治疗期间发生的不良事件中，以下是报告发生率最高的3级或更高级别副作用：
- 中性粒细胞减少（Neutropenia，80%）：这是铂类化疗最常见的血液学毒性之一。中性粒细胞是人体抵抗细菌感染的重要防线。中性粒细胞减少会增加感染的风险，甚至可能危及生命。应对策略：患者应密切监测体温，避免前往人群密集场所，保持个人卫生，如出现发热、咳嗽等感染迹象应立即就医。医生可能会使用升白针（如G-CSF）来促进中性粒细胞恢复。
- 贫血（Anemia，40%）：指红细胞或血红蛋白水平下降，导致身体组织供氧不足。症状包括乏力、面色苍白、头晕、心悸、气短。应对策略：患者应注意休息，保证充足睡眠，通过饮食（如富含铁的食物）辅助改善。严重贫血可能需要输血或使用促红细胞生成素。
- 血小板减少（Thrombocytopenia，28%）：血小板是参与凝血的重要细胞。血小板减少会增加出血风险，表现为皮肤瘀斑、牙龈出血、鼻出血，甚至内脏出血。应对策略：患者应避免外伤，注意观察有无异常出血，避免使用可能影响凝血的药物（如阿司匹林）。严重时可能需要输注血小板。
- 白细胞计数降低（Decreased WBC count，16%）：与中性粒细胞减少类似，白细胞总数降低也会削弱免疫力，增加感染风险。应对策略：同中性粒细胞减少。
- 乏力（Asthenia，12%）：这是一种常见的癌症及癌症治疗相关副作用，表现为持续性的疲劳感，无法通过休息缓解。应对策略：合理安排休息与活动，保持适度运动，必要时咨询医生进行对症治疗。
- 低钾血症（Hypokalemia，12%）：指血液中钾离子水平过低，可能引起乏力、肌肉痉挛、心律失常等。应对策略：通过饮食补充含钾食物（如香蕉、柑橘类水果），或在医生指导下服用补钾药物。
Obrixtamig相关副作用
与obrixtamig相关的任何级别不良事件在92%的患者中发生，其中3级或更高级别不良事件为12%。最常见的obrixtamig相关不良事件包括：
- 乏力（任何级别32%；≥3级8%）
- 中性粒细胞减少（12%；≥3级8%）
- 丙氨酸转氨酶（ALT）升高（8%；≥3级4%）
- 天冬氨酸转氨酶（AST）升高（4%；≥3级4%）
- 血小板减少（4%；≥3级4%）
这些副作用与化疗的某些副作用重叠，但在发生率和严重程度上通常与obrixtamig的特异性作用机制有关。
特殊关注的Obrixtamig相关毒性
对于T细胞衔接器，一些特殊类型的副作用需要特别关注：
- 细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）：这是T细胞激活后大量释放细胞因子导致的全身性炎症反应。CRS是这类免疫疗法常见的副作用，可能表现为发热、寒战、心动过速、低血压、呼吸困难，严重时可能导致器官功能障碍。在DAREON-7研究中，CRS被报告为obrixtamig相关的特殊关注毒性。大多数CRS事件为1级（56%，14例），16%的事件为2级（4例），未观察到3级或更高级别的CRS。这表明obrixtamig引起的CRS大多是轻度且可控的。应对策略：医生会在治疗期间密切监测患者的CRS症状，并及时采取对症支持治疗。对于轻度CRS，可能给予退烧药、输液等；对于中度或重度CRS，可能需要使用类固醇或其他免疫抑制剂。患者和家属应了解CRS的症状，并在出现相关症状时及时告知医护人员。
- 神经毒性（Neurologic Toxicity）：与obrixtamig相关的神经毒性在研究中非常罕见，仅有1例患者出现。
- 其他：还有1例患者出现了3级AST升高，另有1例患者报告了1级输液相关反应。
副作用管理总结：综合来看，obrixtamig联合化疗的安全性数据与预期一致，且在临床实践中是可预测和可管理的。虽然副作用不可避免，但通过密切监测、及时干预和对症支持治疗，大多数患者能够较好地耐受。重要的是，患者及家属应与医疗团队保持密切沟通，详细报告所有不适症状，以便医生及时调整治疗方案或进行处理，确保治疗的安全性和依从性。
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obrixtamig联合化疗在DLL3阳性神经内分泌癌中展现的早期积极数据，无疑为这一棘手疾病的治疗带来了新的曙光。然而，作为一项尚处于早期临床阶段的创新疗法，obrixtamig距离全球范围内的广泛上市和临床应用，可能还需要一段时间。在中国，新药的审批和上市流程也需要遵循严格的法规。
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结语
DAREON-7研究的早期积极结果为DLL3阳性神经内分泌癌患者带来了前所未有的希望。obrixtamig联合卡铂/依托泊苷的方案，以高达72%的客观缓解率和可控的安全性，证明了其作为一线治疗的巨大潜力。虽然这仅仅是I期研究数据，仍需更大规模的临床试验验证，但它无疑为患者打开了一扇新的窗户，预示着未来治疗方案的多元化和精准化。MedFind将持续关注obrixtamig的后续发展，并致力于为全球癌症患者提供及时、可靠的药物信息和获取渠道支持，让每位患者都能有机会触及生命的希望。
参考文献
Chauhan A, Mishima S, Custodio A, et al. DAREON-7: Phase I open-label dose-escalation/-expansion study of first-line obrixtamig (BI 764532) plus platinum-doublet chemotherapy in patients with DLL3-positive neuroendocrine carcinomas. Presented at: 2025 NANETS Symposium; October 23-25, 2025; Austin, TX. Poster #C-8. https://pro.boehringer-ingelheim.com/events/inoncology-congresses/bipdf/obrixtamig-dareon7-poster-nanets-congress
