这是继武田的莫博替尼之后，国庆假期期间又一项因为II期研究被加速批准适应症然后因为III期确证性研究失败而面临退市风险的药物！突发，武田的莫博替尼要退市了，团队会解散吗？
2021年5月28日，全球首个KRAS抑制剂索托拉西布基于一项单臂II期研究CodeBreaK 100被FDA加速批准上市，用于后线KRAS G12C突变NSCLC患者。但是，随着后期III期确证性研究CodeBreaK 200中OS的失败，索托拉西布所获批的适应症被推向风口浪尖。
2023年10月5日，FDA召开为时近6小时的会议，对安进公司提交的关于索托拉西布的补充资料进行探讨。
在投票环节，第一个问题是：您认为CodeBreaK 200的BICR评估的PFS能够可靠的被解释吗？12位专家中，有10位（83%）投了反对票。
之所以对PFS进行郑重其事的表决，是因为在CodeBreaK 200这项三期研究中，不仅设置了PFS做主要研究终点，还设置了包括OS在内的关键次要终点，也就是说OS结果也是具有统计学效力的。
研究设计如下图（两种不同的表述方式，第二种能看出OS是关键次要研究终点）：
但是，我们虽然看到了主要研究终点PFS之间的差异(5.6 vs 4.5，HR 0.66(0.51,0.86))，但遗憾的是OS并没有统计学差异(10.6 vs 11.3,HR 1.01)，甚至，索托拉西布组的OS在绝对值上还要略低于多西他赛化疗组。
但是，基于以上OS没有获得统计学差异的研究结果，FDA并没说会直接撤销索托拉西布的适应症，而是会综合现有药品上市情况综合考虑。
之所以没有直接撤销其适应症，我想与CodeBreaK 200的研究设计是有关系的：OS是关键次要终点而不是普通的次要终点，也就是在设计之初是分配了α值计算了样本量的，所以如果OS做出了差异，那就是可信的；如果OS失败了，因为OS并不是主要研究终点而是次要研究终点（尽管是关键次要研究终点），那么也是不会被直接拒绝适应症申请的。
FLAURA2就是一个很好的例子：像CodeBreaK 200一样OS也是关键次要研究终点，所以尽管OS的初次分析并没有看到统计学差异，但是适应症的申请仍然在进行并有望获批。
下面再来看看，亚组分析，PFS2、索托拉西布在控制脑转移方面的疗效以及安全性：
PFS的亚组分析还可以，都是倾向于索托拉西布组的。
OS基本在各个亚组都凉透了。
因为PFS本身的优势也才1.1个月，所以在后续治疗中PFS的获益被稀释也在情理之中，所以PFS2 HR值跨1。
在至脑部进展时间方面，索托拉西布展示了一些优势，但是HR 0.629，95% CI上限是1.616＞1。
安全性上，索托拉西布基本没什么优势。
