三阴性乳腺癌（TNBC）以其高侵袭性、易复发和缺乏明确靶点而著称，长期以来，化疗一直是其主要的治疗手段，但效果有限。然而，随着医学的飞速发展，特别是免疫治疗、PARP抑制剂以及抗体偶联药物（ADCs）的崛起，TNBC的治疗格局正在发生历史性的转变。这些创新疗法为患者带来了前所未有的希望，突破了传统化疗的局限。本文将深入探讨TNBC治疗领域的最新进展，聚焦ADCs如何引领这一变革，帮助患者和家属理解这些复杂且充满希望的治疗选择。
三阴性乳腺癌（TNBC）治疗的“前世今生”：挑战与机遇
三阴性乳腺癌之所以被称为“三阴性”，是因为其癌细胞表面缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）这三种常见受体的表达。这意味着针对这些受体的内分泌治疗和HER2靶向治疗对其无效，传统上，化疗是唯一的系统性治疗方案。这种“无靶可打”的特性，加上TNBC肿瘤细胞的高度异质性和侵袭性，导致其恶性程度高、复发和转移风险大，预后较差，尤其是在治疗初期未能达到病理完全缓解（pCR）的患者，面临的挑战更为严峻。
然而，挑战也催生了机遇。科研人员并未放弃对TNBC的探索，而是积极寻找新的作用机制。近年来，免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂的出现，已为部分TNBC患者带来了转机。而如今，抗体偶联药物（ADCs）的加入，更是为TNBC的治疗版图增添了浓墨重彩的一笔，预示着一个“超越化疗”的新时代正在到来。
早期复发：TNBC治疗的“阿喀琉斯之踵”
对于II期或III期的早期TNBC患者，目前的标准治疗方案通常是化疗联合免疫治疗。对于大多数患者而言，这种旨在治愈的新辅助治疗（术前）和辅助治疗（术后）是成功的。但遗憾的是，仍有一部分患者在手术后存在残余病灶，他们复发的风险极高。
达纳-法伯癌症研究所的医学肿瘤学家Ana Garrido-Castro博士指出，这部分患者在早期阶段接受化疗加免疫治疗后，仍然可能经历疾病复发，而且这种复发往往发生在辅助治疗结束后短短的6到12个月内。这种“早期复发”的现象是当前肿瘤学领域面临的一个巨大难题。
对于这些早期复发的患者，他们往往已经接受了多种化疗药物和免疫治疗，可选择的治疗方案变得非常有限。Garrido-Castro博士进一步强调，许多早期复发患者甚至被排除在新的临床试验之外，这使得他们的处境更加艰难。因此，迫切需要开发新的治疗组合，以期在短暂的无病生存期内进行有效干预，阻断或延缓疾病的进展。
抗体偶联药物（ADC）的崛起：颠覆TNBC治疗格局的关键
在寻找新的治疗策略中，靶向TROP2的抗体偶联药物（ADCs）的出现，无疑为TNBC患者带来了显著的希望。这些创新药物正在改变肿瘤学家们治疗转移性TNBC的思路，尤其是在一线治疗中的应用。
TROP2靶向ADC：一线治疗的新希望
在近期的ESMO年会上，两项重要的III期随机临床试验数据引起了医学界的广泛关注。这些研究比较了TROP2靶向ADC药物——戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，商品名Trodelvy）和达妥昔单抗德鲁替康（Datopotamab Deruxtecan，商品名Datroway）与医生选择的标准化疗在转移性TNBC一线治疗中的疗效。
- ASCENT-03试验：评估了戈沙妥珠单抗在不适合接受免疫检查点抑制剂（主要是PD-L1阴性）的转移性TNBC患者中的疗效。
- TROPION-Breast02试验：评估了达妥昔单抗德鲁替康在同样不适合免疫治疗的一线转移性TNBC患者中的疗效。
两项试验均达到了其主要终点，结果显示，与标准化疗相比，TROP2 ADC显著改善了患者的治疗效果。Garrido-Castro博士还特别提到了ASCENT-04试验（NCT05382286）的数据。该研究将戈沙妥珠单抗与帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda）联合用于PD-L1阳性的转移性TNBC患者，结果显示其无进展生存期优于当前的化疗加帕博利珠单抗标准方案。这些令人鼓舞的成果，激发了医学界对TROP2 ADCs及其与其他药物联合使用的巨大热情，希望将这些疗法进一步前移到治疗早期阶段。
HER2-low TNBC的独特选择：德曲妥珠单抗
对于约40%的HER2低表达（HER2-low）TNBC患者，另一种抗体偶联药物——德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，商品名Enhertu，简称T-DXd）也提供了一个重要的治疗选择。尽管其主要适应症是HER2阳性乳腺癌，但DESTINY-Breast04试验的探索性分析表明，在约10%的激素受体阴性/HER2低表达转移性乳腺癌患者中，T-DXd也展现出治疗潜力。
ADC药物的“序贯之谜”：靶点与载荷的抉择
随着越来越多的ADC药物获批，临床医生面临的问题不再仅仅是“是否使用ADC”，而是“何时使用”以及“以何种顺序使用”。Garrido-Castro博士指出，目前，由于现有的多项III期临床试验数据，戈沙妥珠单抗常被作为TNBC的一线ADC选择。
然而，当患者在使用一种ADC药物后出现疾病进展时，序贯使用第二种ADC的挑战就凸显出来。多项真实世界回顾性研究表明，第二种ADC的无进展生存期往往比第一种更短。但令人欣慰的是，也有部分患者似乎从第二种ADC中获得了相似甚至更大的益处。“那么问题来了，我们如何识别这些患者？这就需要回归到生物标志物，并深入理解耐药机制。”Garrido-Castro博士强调。
目前的研究正聚焦于确定耐药性是源于靶点表达的下降（如TROP2或HER2），还是对“弹头”药物（Payload）或其他机制产生了抵抗。Garrido-Castro博士提到了TRADE DXd研究（NCT06533826），该研究旨在通过保持相似的“弹头”药物而切换靶点，来解答这一关键问题。她补充道：“开发具有拓扑异构酶I抑制剂以外新型载荷的ADC药物，例如微管抑制剂或其他正在研究的新机制，也将是未来的关键方向。”
化疗：仍是基石，但角色在变
随着ADCs有望在一线治疗中取代标准化疗在转移性TNBC中的地位，肿瘤学家可能会疑问，传统化疗的时代是否即将终结？Garrido-Castro博士认为，化疗在晚期治疗或作为新辅助/辅助治疗的战略伙伴中，仍然占有一席之地。她指出：“对于ADC耐药的患者群体，在转移性TNBC的二线及以后治疗中，化疗仍然是一个重要的选择。我们仍然需要开发更好的药物来改善这些患者的预后。”
在早期TNBC的治疗中，蒽环类和紫杉类药物仍然是治疗的基石，对于高风险的TNBC患者，还会加入铂类药物。目标并非完全淘汰化疗，而是通过更智能的给药系统和与新疗法的组合，优化其使用，使其发挥最大效用。
展望未来：TNBC治疗的无限可能
Garrido-Castro博士认为，TNBC研究的快速变化是其同事们最需要关注的重点。随着ADCs进入一线治疗，并且正在探索其在新辅助和辅助治疗中的潜力，TNBC的标准治疗方法正处于不断演变之中。“治疗格局正在迅速变化……许多关于这些药物在早期阶段潜在活性的研究正在进行中，”她总结道。
这些突破性进展为三阴性乳腺癌患者带来了前所未有的希望。作为癌症患者家属发起的平台，MedFind始终致力于分享最新抗癌资讯、药物信息，并为患者构建海外购药渠道。通过AI辅助问诊和提供全面的诊疗指南，MedFind希望帮助更多患者和家属在面对复杂多变的治疗选择时，能够做出明智的决策，抓住每一个可能改善预后的机会。如果您或您的家人正面临三阴性乳腺癌的困扰，欢迎访问MedFind平台，获取专业的帮助与支持。
