一、引言：肺癌免疫治疗的挑战与新策略
肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC），是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。在过去的几十年里，以铂类为基础的化疗一直是晚期肺癌的标准一线治疗选择，但其五年生存率仍低于5%。随着肿瘤免疫学的发展，针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或其配体（PD-L1）的免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现，极大地改变了晚期肺癌的治疗格局，为患者带来了长期生存的希望。例如，在KEYNOTE-024试验中，与化疗组相比，使用帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗的患者五年生存率显著提高，达到31%。国产PD-1抑制剂塞帕利单抗（Serplulimab）联合铂-依托泊苷治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）的ASTRUM-005试验，也显示出显著延长总生存期（OS）的优势。
然而，尽管ICIs疗效显著，但其应答率仍然有限，只有大约20%至30%的患者能从中获得良好、持久的益处。这意味着，大多数患者仍面临免疫治疗抵抗的困境。因此，阐明免疫治疗抵抗的潜在机制，并探索提高肺癌免疫治疗疗效的有效策略，成为当前肿瘤研究的焦点和患者最为关注的核心痛点。
南京大学顾宁、东南大学盛静逸等团队在《National Science Review》上发表的最新研究，为解决这一难题提供了突破性的思路：他们开发了一种新型的超顺磁性氧化铁纳米颗粒组件（SPIOCA），用于恢复肠道微生物群稳态，从而增强肺癌的免疫治疗效果。这项研究不仅揭示了肠道菌群在抗癌免疫中的关键作用，也为未来联合治疗方案提供了新的方向。
二、免疫治疗抵抗的“幕后推手”：肠道微生物群失调
为什么部分患者对PD-1抑制剂等免疫疗法不敏感？除了PD-L1表达水平、肿瘤免疫微环境、抗原呈递缺陷等已知因素外，越来越多的研究强调了肠道微生物群在调节免疫治疗效果方面的重要作用。
2.1 肠道菌群：人体的“第二基因组”
人类肠道微生物群是一个由细菌、真菌、病毒等组成的复杂生态系统，其基因库被称为“第二个人类基因组”。这个复杂的系统不仅参与营养物质的消化吸收和代谢，更在调节先天免疫和适应性免疫中发挥着至关重要的作用。肠道菌群的稳态对于肿瘤的发展、进展和治疗反应具有深远影响，这种肠道与远端器官（如肺部）之间的相互作用，被称为“肠-肺轴”。
2.2 菌群失调如何削弱免疫疗效？
临床前和临床研究都表明，肠道微生物群的组成和多样性与ICIs的反应密切相关。
- 应答差异：在接受抗PD-1治疗的肺癌患者中，反应良好和反应不佳的患者之间，肠道微生物群的多样性和组成存在显著差异。通常，肠道菌群多样性降低与疗效不佳相关。
- 抗生素影响：研究发现，广谱抗生素的使用会加剧肠道菌群失调，从而削弱荷瘤小鼠对PD-1阻断作用的应答性。
- 粪便移植（FMT）的证据：将对PD-1治疗有良好应答的患者的粪便微生物群移植给无菌小鼠，可以增强小鼠对抗PD-1治疗的应答性。这有力地证明了肠道菌群在决定免疫疗法疗效中的关键作用。
然而，粪便微生物群移植（FMT）在临床应用中仍面临诸多挑战，包括方案标准化、供体筛选、安全性问题和长期疗效的不确定性。因此，临床上迫切需要一种安全、有效的替代策略来恢复肠道菌群稳态，以增强PD-1抑制剂的疗效。
三、SPIOCA纳米颗粒：重建肠道屏障，逆转免疫抵抗
正是基于对肠道菌群重要性的认识，南京大学等团队开发了超顺磁性氧化铁纳米颗粒组件（SPIOCA），旨在提供一种非FMT的、可临床转化的新策略。
3.1 SPIOCA的独特优势与抗癌效果
超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）因其良好的生物相容性、可降解性和超顺磁响应性，在癌症诊疗一体化领域已受到广泛关注。该研究开发的SPIOCA在小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤活性，在12.5毫克/千克的剂量下可有效抑制肺癌生长。
更重要的是，SPIOCA的核心价值在于其对肠道微生态的调控能力：
- 重建菌群稳态：在预先使用广谱抗生素导致肠道菌群失调并削弱PD-1阻断作用的小鼠模型中，SPIOCA给药可以成功重建肠道微生物群，从而使肿瘤重新对PD-1治疗敏感。
- 增强肠道屏障：SPIOCA灌胃能够增强肠道屏障的完整性，这通过紧密连接蛋白（如ZO-1、ZO-2、Occludin和Claudin-1）表达的升高得到证明。肠道屏障的完整性是防止有害物质和细菌移位、维持免疫稳态的关键。
3.2 免疫微环境的“免疫荒漠”到“免疫炎症”
SPIOCA对肠道菌群的重建和屏障的增强，最终转化为肿瘤微环境（TME）的积极重塑。研究发现，SPIOCA能够：
- 促进免疫细胞浸润：显著增强抗肿瘤免疫细胞，特别是CD8+ T细胞和树突状细胞，向肿瘤微环境的浸润。CD8+ T细胞是主要的“杀伤性”T细胞，是免疫治疗发挥作用的核心力量。
- TME表型转变：将肿瘤免疫微环境从“免疫荒漠”（缺乏免疫细胞浸润）转变为“免疫炎症”表型（富含免疫细胞浸润）。这种转变是免疫治疗成功的关键标志。
简而言之，SPIOCA通过口服给药，在肠道内发挥作用，修复了免疫治疗抵抗的根源——肠道菌群失调和屏障受损，从而在全身层面增强了抗PD-1治疗的效果。
四、临床转化与患者用药的未来展望
这项研究为提高非小细胞肺癌等多种癌症的免疫治疗应答率提供了全新的思路。对于正在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗或考虑免疫治疗的患者及其家属而言，这项研究具有重要的临床意义：
4.1 纳米技术在癌症治疗中的潜力
SPIOCA作为一种新型的纳米药物，其优势在于：
- 安全性高：相比于FMT，纳米颗粒的剂量和成分更易于标准化和控制，有望解决FMT在安全性、供体筛选等方面的挑战。
- 作用机制明确：直接针对肠道菌群失调这一免疫抵抗的关键机制，具有高度的靶向性。
虽然SPIOCA目前仍处于临床前研究阶段，但它代表了未来癌症治疗的一个重要方向：通过调控宿主微生态来优化现有抗癌药物的疗效。患者在关注最新的治疗方案时，可以随时通过AI辅助问诊服务了解更多关于免疫治疗、肠道菌群与癌症关系的前沿信息。
4.2 优化现有治疗方案的思考
在等待SPIOCA等新型疗法进入临床的同时，患者可以与医生讨论如何优化当前的治疗方案，包括：
- 关注肠道健康：在医生的指导下，通过饮食或益生菌等方式，维持肠道菌群的健康和稳定，避免不必要的广谱抗生素使用，因为抗生素可能降低ICIs的疗效。
- 联合治疗策略：免疫治疗的未来在于联合，无论是与化疗、靶向药还是新型的微生态调节剂（如SPIOCA）。患者应积极了解最新的临床研究和指南，探索最适合自己的联合治疗方案。
对于需要获取最新的抗癌药物或了解海外用药选择的患者，可以通过正规渠道了解相关的抗癌药品代购与国际直邮服务，确保用药的及时性和安全性。
五、总结：信息驱动的治疗选择
南京大学等团队的这项研究，再次强调了肠道微生物群在决定PD-1抑制剂疗效中的核心地位。超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIOCA）的开发，提供了一种安全、有效、可标准化的策略，有望克服免疫治疗抵抗，将更多的“免疫荒漠”肿瘤转变为“免疫炎症”肿瘤，从而显著提高肺癌患者的生存获益。
癌症治疗是一个不断发展的过程，了解最新的临床研究进展，是患者做出明智治疗选择的基础。MedFind致力于为患者提供准确的药物信息、治疗方案解读与临床研究资讯，帮助患者及其家属在复杂的抗癌旅程中，找到最合适的治疗路径和药物获取渠道。
