肝内胆管癌（iCCA）：高转移性肿瘤的严峻挑战
肝内胆管癌（iCCA）是一种起源于胆管上皮的高度侵袭性恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内呈上升趋势。在原发性肝癌中，iCCA的常见程度仅次于肝细胞癌（HCC）。对于iCCA患者而言，最令人担忧的挑战之一是其极高的转移倾向，尤其是肝内转移。据统计，高达48%的iCCA患者在确诊时或治疗过程中会出现多发性肝脏病灶，这通常反映了原发肿瘤的肝内转移。与没有发生肝内转移的患者相比，伴有肝内转移的iCCA患者预后极差，生存期显著缩短。因此，深入解析iCCA发生肝内转移的分子机制，并基于此开发出更有效的靶向疗法，对于改善晚期iCCA患者的生存至关重要。
肿瘤转移是一个复杂的多步骤过程，涉及肿瘤细胞的侵袭、内渗、播散、外渗，最终在新的器官中“安家落户”（定植）。这一过程不仅取决于肿瘤细胞自身的内在特性（如基因突变负荷），更受到肿瘤细胞与其所处的微环境——即肿瘤微环境（TME）中其他细胞和基质成分的相互作用所驱动。尽管既往研究已探索了iCCA转移灶的突变特征，但驱动iCCA肝转移的TME分子特征，特别是其在不同转移阶段的动态变化，仍是未解之谜。
研究方法突破：单细胞与空间转录组测序揭示时空格局
为了全面、精细地解析iCCA肝转移过程中肿瘤微环境（TME）的具体状态，中国医学科学院/北京协和医学院的赵海涛、Xiaobo Yang、王汉萍和徐州医科大学吕凌等专家团队合作，进行了一项里程碑式的研究。该研究成果以《Spatiotemporal landscape of intrahepatic cholangiocarcinoma liver metastasis at the single-cell level》为题，发表在国际权威肝病学期刊《Hepatology》上。
研究团队整合应用了多项前沿技术，包括：
- 单细胞转录组测序（scRNA-seq）：能够对单个细胞的基因表达进行分析，从而揭示肿瘤内部及微环境中细胞类型的高度异质性。
- 空间转录组测序：能够保留组织样本的空间信息，确定不同细胞亚群在肿瘤组织中的精确位置和相互关系。
- 批量RNA测序与全外显子组测序：提供宏观和基因突变层面的数据支持。
研究人员对16例iCCA患者的28份样本进行了深入分析，这些样本包括无肝内转移的肿瘤、伴有肝内转移的原发灶（IM-P）以及转移灶（IM-M）。通过对比这些不同阶段的样本，研究成功鉴定了在iCCA肝转移的“侵袭”和“定植”两个关键阶段中，与肿瘤细胞协同作用的特异性基质细胞和免疫细胞亚型。
核心发现一：COL3A1阳性上皮细胞驱动肿瘤侵袭
在iCCA肝转移的侵袭阶段，研究团队鉴定出了一种特殊的恶性细胞亚群——COL3A1阳性上皮细胞。这些细胞高表达III型胶原蛋白（COL3A1），而COL3A1属于细胞外基质（ECM）的关键组成部分。
传统观念认为，细胞外基质（ECM）的重塑主要由癌症相关成纤维细胞（CAFs）完成。然而，越来越多的证据表明，肿瘤细胞本身也可以是ECM成分的重要来源，例如在非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌和前列腺癌中都发现了肿瘤细胞来源的ECM蛋白。本研究证实，在iCCA中，这种COL3A1阳性上皮细胞是驱动侵袭的关键角色。
COL3A1如何促进侵袭？——内皮-间质转化（EndMT）
研究揭示了COL3A1阳性上皮细胞与内皮细胞之间存在关键的相互作用。这种互动通过诱导内皮细胞发生“内皮-间质转化”（EndMT）来促进肿瘤的侵袭。EndMT是指内皮细胞失去其上皮特征，转变为具有间质细胞表型（如成纤维细胞）的过程。内皮细胞是血管壁的主要组成部分，EndMT的发生会破坏血管屏障，使肿瘤细胞更容易穿透血管壁，进入血液循环，从而实现侵袭和播散。
简而言之，COL3A1阳性上皮细胞通过信号通路“说服”周围的血管内皮细胞“变身”，为肿瘤细胞打开了通往全身的通道。
核心发现二：中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）促进肿瘤定植
肿瘤细胞成功侵袭并进入血液后，下一步的挑战是在新的器官（本研究中是肝脏）中成功“定植”，即生长繁殖形成转移灶。研究团队在转移灶（IM-M）中识别出另一组关键的相互作用：
VEGFA+/CCL4+中性粒细胞的“助攻”
研究发现，COL3A1阳性上皮细胞与一类特殊的免疫细胞——VEGFA阳性、CCL4阳性中性粒细胞之间存在相互作用。中性粒细胞是免疫系统的重要组成部分，但它们在肿瘤微环境中往往扮演着复杂的角色，有时甚至成为肿瘤的“帮凶”。
这种特殊的中性粒细胞通过形成“中性粒细胞胞外诱捕网”（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）来促进肿瘤的定植。NETs是一种由中性粒细胞释放出的网状结构，主要由DNA和组蛋白组成，通常用于捕获和杀灭病原体。然而，在癌症环境中，NETs被证明可以为循环中的肿瘤细胞提供一个物理支架和保护伞，帮助它们在肝脏微环境中附着、存活并开始生长，从而促进转移灶的形成。
因此，COL3A1阳性上皮细胞不仅是侵袭阶段的驱动者，还通过招募和激活中性粒细胞，为肿瘤细胞的最终定植提供了关键的微环境支持。
iCCA治疗的未来方向：靶向转移微环境
这项研究的价值在于，它首次在单细胞和空间层面，清晰地描绘了iCCA肝转移从“侵袭”到“定植”的时空动态变化，并精准定位了两个关键的生物学机制。对于正在寻找更有效治疗方案的iCCA患者和家属来说，这些发现意味着未来可能出现针对性的新疗法。
1. 靶向COL3A1通路
既然COL3A1阳性上皮细胞是转移的“始作俑者”，针对COL3A1的表达或其下游信号通路进行干预，可能会有效抑制肿瘤细胞的侵袭能力。这可能包括开发针对COL3A1或其受体的靶向药物，阻止肿瘤细胞的基质重塑功能。
2. 阻断内皮-间质转化（EndMT）
EndMT是肿瘤细胞侵入血管的关键步骤。未来可以开发药物来稳定内皮细胞的结构和功能，防止其发生间质转化，从而“封锁”肿瘤细胞的转移路径。
3. 抑制中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）
针对VEGFA+/CCL4+中性粒细胞及其形成的NETs进行干预，可以有效阻止肿瘤细胞在肝脏中的定植。例如，使用药物抑制NETs的形成或降解已形成的NETs，可以显著降低转移灶的成功率。这为联合治疗提供了新的思路，即在传统化疗或靶向治疗的基础上，增加抑制TME中免疫细胞助攻作用的药物。
4. 个体化治疗的精准指导
这项研究揭示了iCCA TME的高度异质性，这意味着不同患者的转移机制可能存在差异。通过对患者肿瘤样本进行类似的单细胞或空间分析，可以更精准地识别其主要的转移驱动因素，从而实现真正的个体化治疗。例如，对于COL3A1高表达且EndMT活跃的患者，应优先考虑针对这些通路的靶向药物。
对于晚期癌症患者而言，了解最新的临床研究进展和药物信息至关重要。如果您希望获取关于iCCA的最新治疗方案、药物信息、治疗方案解读、临床研究与指南资讯，建议通过专业平台进行查询和咨询。
肿瘤微环境（TME）与细胞外基质（ECM）的复杂角色
为了更好地理解这项研究的意义，有必要对肿瘤微环境（TME）和细胞外基质（ECM）在癌症中的作用进行更深入的解释。
什么是肿瘤微环境（TME）？
TME不仅仅是肿瘤细胞本身，它还包括围绕肿瘤细胞的所有非恶性成分，如免疫细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等）、基质细胞（成纤维细胞、内皮细胞）、血管、淋巴管以及细胞外基质。TME不再被视为被动的背景，而是肿瘤发生、发展、转移和对治疗产生耐药性的关键驱动力。
在iCCA中，TME的复杂性尤其突出。iCCA通常表现为高度纤维化，这意味着其基质成分非常丰富。这种“硬化”的微环境不仅为肿瘤细胞提供了物理支持，还通过释放各种信号分子，影响肿瘤细胞的行为。
细胞外基质（ECM）在转移中的作用
细胞外基质（ECM）是TME的关键组成部分，主要由胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白等大分子构成。ECM不仅提供结构支撑，还通过与细胞表面的受体（如整合素）结合，调控细胞的增殖、迁移和分化。
在肿瘤转移过程中，ECM必须被重塑和降解，以便肿瘤细胞能够侵入周围组织并进入血管。本研究的突破点在于，它强调了肿瘤细胞本身（COL3A1阳性上皮细胞）作为ECM成分的重要来源。这种肿瘤细胞来源的ECM蛋白，如COL3A1，能够直接驱动上皮-间质转化（EMT）或内皮-间质转化（EndMT），使肿瘤细胞获得更强的迁移和侵袭能力。
因此，靶向ECM重塑，特别是靶向肿瘤细胞自身产生的ECM成分，可能成为未来阻止iCCA转移的有效策略。
展望未来：将基础研究转化为临床获益
这项由中国学者主导的研究，为理解iCCA这种难治性癌症的转移机制提供了宝贵的分子数据和时空图谱。它不仅揭示了COL3A1在侵袭和定植中的双重作用，也为晚期iCCA的治疗提供了明确的靶点方向。
对于面临iCCA肝转移困境的患者和家属来说，了解这些前沿研究意味着希望。虽然这些发现目前仍处于基础研究阶段，但它们是未来新药研发和临床试验的基础。患者应积极关注全球最新的临床试验和创新药物进展。
在等待新靶点药物问世的同时，对于需要紧急治疗或希望尝试国际前沿药物的患者，了解全球范围内的抗癌药品代购与国际直邮服务，可以帮助他们更快地获取所需的创新疗法。
此外，由于iCCA的分子异质性高，治疗方案需要高度个性化。如果您对目前的诊断结果、治疗方案或预后存在疑问，可以考虑利用专业的AI 辅助问诊服务，结合最新的医学知识和指南，获取个性化的治疗建议和第二诊疗意见。
总之，iCCA肝转移机制的解析是癌症研究领域的一大进步。随着对肿瘤微环境理解的不断深入，我们有理由相信，针对COL3A1、EndMT和NETs等关键通路的联合靶向治疗，将有望显著改善高转移性iCCA患者的预后和生存质量。
