T-DXd（Enhertu）在HER2阴性乳腺癌治疗中的突破性探索
对于晚期乳腺癌患者而言，治疗策略的制定高度依赖于肿瘤的分子分型，尤其是人表皮生长因子受体2（HER2）的状态。传统上，乳腺癌被严格划分为HER2阳性、HER2阴性（包括三阴性乳腺癌和激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌）。然而，随着创新药物Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，商品名：Enhertu）的出现，这一界限正在被重新定义。
T-DXd作为一种抗体药物偶联物（ADC），已在HER2阳性及HER2低表达（HER2-low）乳腺癌中展现出卓越的疗效，彻底改变了治疗格局。但对于那些完全不表达HER2的患者，即HER2免疫组织化学（IHC）评分为0的“纯HER2阴性”人群，T-DXd是否仍能带来生存获益？这是当前临床研究的焦点。最新的临床试验数据，包括在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上提出的HER2 PARADIGM试验，正致力于揭示T-DXd在这一特殊群体中的潜力，并探索决定疗效的关键生物标志物。
对于正在寻找新的治疗选择或希望了解前沿药物研究的乳腺癌患者及家属，深入理解这些临床试验的结果至关重要。MedFind致力于提供最新的药物信息、治疗方案解读，帮助患者把握最新的治疗机遇。
理解HER2状态的重新定义：从阳性到IHC 0
在乳腺癌的分子诊断中，HER2状态通常通过IHC染色和荧光原位杂交（FISH）来确定。传统的分类标准如下：
- HER2阳性： IHC 3+ 或 IHC 2+ 且 FISH 阳性。这类患者是传统抗HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗）的主要受益者。
- HER2低表达（HER2-low）： IHC 1+ 或 IHC 2+ 且 FISH 阴性。这类患者在过去被归类为HER2阴性，但T-DXd的DESTINY-Breast04研究证实，他们可以从T-DXd中显著获益。
- HER2阴性（IHC 0）： IHC 0。这意味着细胞膜上几乎没有HER2蛋白表达。这类患者通常占所有乳腺癌患者的30%到40%，是目前抗HER2药物最难攻克的群体。
T-DXd之所以能在HER2低表达人群中取得成功，是因为其独特的ADC结构。T-DXd由三部分组成：抗HER2抗体、可裂解的连接子和拓扑异构酶I抑制剂（有效载荷）。即使HER2表达水平很低，抗体也能将药物递送到癌细胞附近。更重要的是，T-DXd具有高药物抗体比率（DAR）和“旁观者效应”（Bystander Effect）。
旁观者效应：IHC 0患者获益的理论基础
旁观者效应是指，当T-DXd被癌细胞内吞并释放出细胞毒性载荷后，这些载荷不仅杀死携带HER2的癌细胞，还能扩散到周围不表达HER2的癌细胞（包括IHC 0细胞），从而实现更广泛的杀伤。正是这种效应，让研究人员开始探索T-DXd在IHC 0患者中的潜力。
聚焦IHC 0人群的关键临床试验
尽管T-DXd在HER2-low人群中的成功令人振奋，但对于IHC 0患者，数据仍然稀缺且处于早期探索阶段。目前有多个临床试验正在积极收集数据，以确定T-DXd是否能为这部分患者带来临床益处，并找出潜在的预测性生物标志物。
1. HER2 PARADIGM试验（耶鲁大学主导）
HER2 PARADIGM是一项开放标签、单臂的II期临床试验，专门针对既往接受过治疗的HER2-IHC 0晚期乳腺癌患者。该研究的核心目标不仅仅是评估T-DXd的疗效（如客观缓解率和无进展生存期），更重要的是，它侧重于生物标志物的探索。
正如Adriana Kahn博士在SABCS上强调的，该试验的关键区别在于对患者组织和生物标志物的深入分析。研究人员正在寻找可能预测T-DXd疗效或毒性的特定指标，例如：
- 超低表达（HER2-Ultra Low）： 虽然IHC评分为0，但可能存在极低水平的HER2表达，这在常规检测中难以捕捉。
- 其他膜蛋白表达： 是否存在其他与T-DXd作用机制相关的膜蛋白或信号通路异常。
- 肿瘤微环境特征： 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）或免疫检查点蛋白的表达水平是否影响T-DXd的旁观者效应。
这项研究旨在通过收集和分析这些详细的生物标志物数据，为未来的患者选择提供更精准的指导。
2. 欧洲DAISY试验（NCT04132960）
DAISY试验是另一项重要的II期研究，它评估了T-DXd在不同HER2状态（包括HER2阳性、HER2低表达和HER2 IHC 0）晚期乳腺癌患者中的疗效。该试验的结果已发布，显示出T-DXd在HER2-low和HER2阳性人群中效果显著。
然而，Kahn博士指出，尽管DAISY试验收集了IHC 0患者的数据，但基于现有结果，尚未能明确建立具有临床指导意义的“生物标志物特异性”。换句话说，虽然我们知道某些IHC 0患者可能获益，但我们仍不知道“为什么”他们获益，以及如何提前筛选出这些潜在的受益者。
3. 阿斯利康（AstraZeneca）主导的更大规模研究
除了学术界主导的试验外，T-DXd的制造商阿斯利康也正在开展更大规模的临床研究，专门针对HER2-IHC 0人群。这类大型研究通常拥有更强的统计学能力，能够更全面地评估药物的疗效和安全性，并有望验证在早期试验中发现的潜在生物标志物。
这些正在进行的试验共同构成了T-DXd在IHC 0乳腺癌中应用前景的“数据拼图”。研究人员希望通过对比分析不同试验中的生物标志物数据，最终确定哪些IHC 0患者最有可能从T-DXd治疗中获益。
生物标志物探索的临床意义：精准治疗的下一步
为什么生物标志物的探索如此关键？对于患者和医生来说，明确的生物标志物意味着可以避免无效治疗、减少不必要的毒副作用，并将宝贵的治疗资源用于最有可能获益的患者。
如果研究最终能够确定，例如，某种特定的基因突变或极微量的HER2超低表达（Ultra-low expression）是IHC 0患者对T-DXd响应的关键，那么这将直接影响临床实践和诊断流程。
- 挑战：IHC 0的异质性。 尽管IHC评分为0，但这些肿瘤在分子层面上可能存在巨大差异。有些可能是真正的“零表达”，而有些可能只是表达水平低于检测阈值。
- 方向：新的检测技术。 未来的研究可能会推动更敏感的检测方法，例如使用高灵敏度的免疫荧光技术或质谱分析，来识别那些常规IHC 0患者中的“超低表达”群体。
- 毒性预测： 生物标志物不仅用于预测疗效，也可能用于预测毒性。T-DXd最受关注的副作用之一是间质性肺病（ILD）。了解哪些患者具有更高的ILD风险，有助于临床医生更好地管理治疗。
正如Kahn博士所总结的，收集更多的数据是理解这些复杂相互作用的唯一途径。未来的数据将帮助我们更好地理解T-DXd在IHC 0患者中的作用机制，从而实现更精准的个体化治疗。
T-DXd（Enhertu）的疗效数据与安全性考量
虽然针对IHC 0人群的最终数据尚未成熟，但T-DXd在HER2阳性和HER2低表达人群中的卓越表现，为IHC 0患者带来了希望。
已证实疗效回顾
在HER2阳性乳腺癌中，T-DXd在DESTINY-Breast03试验中表现出优于T-DM1的疗效，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）。在HER2低表达乳腺癌中，DESTINY-Breast04试验首次证明了T-DXd对这一群体有效，将中位PFS提高了近一倍，确立了T-DXd作为HER2-low晚期乳腺癌标准二线治疗的地位。
安全性与副作用管理
T-DXd的安全性特征是患者和医生关注的重点。主要的副作用包括恶心、呕吐、疲劳、脱发和骨髓抑制。然而，最需要警惕的是间质性肺病（ILD）或非感染性肺炎。ILD虽然发生率不高，但可能危及生命，因此在使用T-DXd期间，必须进行严密的肺部监测。
对于考虑使用T-DXd的患者，建议在治疗前与肿瘤专家进行详细沟通，了解风险和收益，并定期进行影像学检查（如胸部CT）以早期发现ILD迹象。
患者视角：如何获取T-DXd及最新治疗方案
随着T-DXd在乳腺癌治疗中地位的提升，许多患者，尤其是那些面临HER2-IHC 0挑战的患者，急切地想知道如何获取这一创新药物，以及如何参与到最新的临床试验中。
1. 药物购买渠道与价格解析
Trastuzumab deruxtecan（Enhertu）目前已在全球多个国家和地区获批上市。由于其创新性和高昂的研发成本，其价格通常较高。患者获取药物的渠道主要包括：
- 国内获批与医保： 关注T-DXd在国内的审批进展和医保谈判结果。如果药物被纳入国家医保目录，将大幅减轻患者的经济负担。
- 海外代购与国际直邮： 对于尚未在国内上市或价格仍难以承受的药物，许多患者会选择通过可靠的渠道进行海外购药。MedFind提供专业的抗癌药品代购与国际直邮服务，确保患者能够安全、合规地获取所需的海外创新药物。
- 慈善援助项目： 关注药企或相关基金会是否提供患者援助项目，以降低用药成本。
2. 临床试验的参与机会
对于HER2-IHC 0的患者，参与如HER2 PARADIGM或阿斯利康主导的试验，是获取T-DXd治疗的潜在途径。参与临床试验不仅能获得最新的治疗，还能为医学进步做出贡献。
- 咨询专业机构： 患者可以通过肿瘤科医生或专业的AI辅助问诊服务，了解当前正在招募的临床试验信息、入组标准和试验地点。
- 评估风险： 参与试验需要满足严格的入组标准，并充分理解试验药物的潜在风险和安慰剂组的可能性（如果试验设计包含安慰剂）。
总结与展望
T-DXd在HER2-IHC 0晚期乳腺癌患者中的探索，代表了精准肿瘤学领域的前沿方向。尽管目前数据仍处于收集阶段，但HER2 PARADIGM和DAISY等研究的持续推进，为这部分传统上治疗选择有限的患者群体带来了新的希望。
核心挑战在于识别出能够从T-DXd的旁观者效应中获益的特定生物学特征。随着更多临床数据的公布，特别是关于生物标志物特异性的深入分析，我们有理由相信，T-DXd的适用范围将进一步扩大，最终实现对所有乳腺癌患者的更精准、更有效的治疗。
患者应保持与主治医生的密切沟通，关注最新的临床研究进展，并利用可靠的渠道获取最新的药物信息和治疗方案，为自己的抗癌之旅做出最有利的决策。
