三阴性乳腺癌（TNBC）一线治疗的突破：ADC联合免疫疗法带来更优安全性与疗效
转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）因其缺乏传统靶点（ER、PR、HER2），治疗选择相对有限，且预后较差，一直是乳腺癌治疗领域最具挑战性的难题之一。近年来，随着抗体偶联药物（ADC）和免疫检查点抑制剂的兴起，mTNBC的治疗格局正在发生深刻变化。特别是针对PD-L1表达阳性的患者，联合治疗方案的探索成为改善患者生存的关键方向。
本文将深入解析一项重要的III期临床研究——ASCENT-04/KEYNOTE-D19试验的最新安全数据。该研究对比了Sacituzumab Govitecan（SG，商品名：Trodelvy，一种靶向Trop-2的ADC）联合Pembrolizumab（K药，商品名：Keytruda，一种PD-1抑制剂）与标准化疗联合Pembrolizumab作为PD-L1阳性、未经治疗的转移性TNBC患者的一线方案的疗效和安全性。数据显示，ADC联合免疫疗法不仅此前已证明能显著延长患者的无进展生存期（PFS），其安全性特征也更具优势，为患者提供了更可持续、更耐受的治疗选择。
一、三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗困境与PD-L1的重要性
三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌病例的15%至20%，其特点是侵袭性强、易复发、易转移。在过去的几十年中，化疗一直是TNBC的主要治疗手段。然而，对于已经发生转移的TNBC（mTNBC），单纯化疗的长期疗效并不理想。
免疫检查点抑制剂的出现为PD-L1阳性的mTNBC患者带来了希望。研究表明，PD-L1表达水平较高的患者（通常定义为CPS≥10）从免疫治疗中获益更大。因此，在PD-L1阳性的mTNBC患者中，将免疫疗法与高效的细胞毒性药物或靶向药物结合，成为当前一线治疗的标准策略。
Sacituzumab Govitecan（SG）作为一种新型的ADC药物，通过靶向在TNBC细胞上高度表达的Trop-2蛋白，将强效的拓扑异构酶I抑制剂SN-38精确递送至癌细胞内部，从而实现高效杀伤。SG的引入，为mTNBC患者提供了化疗之外的全新选择。
二、ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究设计回顾
ASCENT-04/KEYNOTE-D19是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，旨在评估SG联合Pembrolizumab作为PD-L1阳性、初治的局部晚期不可切除或转移性TNBC患者的一线治疗效果。
1. 研究入组标准
- 患者必须是未经系统治疗的局部晚期不可切除或转移性TNBC患者。
- PD-L1表达阳性，定义为使用22C3检测法测得的联合阳性评分（CPS）≥10。
- 如果患者曾接受过根治性治疗，则必须间隔至少6个月。
- 允许患者既往接受过抗PD-(L)1抑制剂治疗（作为辅助或新辅助治疗）。
2. 治疗分组与方案
共纳入443名患者，按1:1随机分配至以下两组：
- 试验组（ADC/免疫组，n=221）：接受SG（10 mg/kg，第1天和第8天）联合Pembrolizumab（200 mg，第1天），每21天为一个周期。
- 对照组（化疗/免疫组，n=222）：接受Pembrolizumab（剂量和周期与试验组相同）联合标准化疗。标准化疗方案包括：
- 紫杉醇（90 mg/m²）或白蛋白紫杉醇（100 mg/m²），在28天周期的第1、8、15天给药；或
- 吉西他滨（1000 mg/m²）联合卡铂（AUC 2），在21天周期的第1、8天给药。
治疗持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性。值得注意的是，所有经独立盲法中央评估（BICR）确认疾病进展的患者，都可以交叉接受SG单药作为二线治疗。
3. 主要研究终点
主要终点是经BICR评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、安全性和生活质量。
三、核心疗效数据回顾：PFS显著改善
在本次安全分析之前，ASCENT-04研究的初步疗效结果已在2025年ASCO年会上公布，证实了SG联合Pembrolizumab方案的显著临床优势：
- 无进展生存期（PFS）：SG联合Pembrolizumab组的中位PFS为11.2个月（95% CI, 9.3-16.7），而化疗联合Pembrolizumab组的中位PFS为7.8个月（95% CI, 7.3-9.3）。
- 风险比（HR）：0.65（95% CI, 0.51-0.84；P < .001），这意味着SG联合免疫疗法将疾病进展或死亡的风险降低了35%。
- PFS率：ADC组的6个月PFS率为72%，12个月PFS率为48%；而化疗组的相应比率分别为63%和33%。
这些数据强有力地支持了SG联合Pembrolizumab作为PD-L1阳性mTNBC一线治疗的新标准，为患者带来了实质性的生存获益。鉴于TNBC患者的治疗需求迫切，了解这些前沿的治疗方案和药物信息至关重要。患者及其家属可以通过药物信息、治疗方案解读与临床研究平台，获取最新的权威指南和临床数据解读。
四、最新安全数据深度解析：ADC组合的耐受性优势
本次在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的详细安全性分析，重点在于评估两种联合方案的风险/获益特征，特别是通过“暴露调整发生率”（Exposure-Adjusted Incidence Rate, EAIR）来校正治疗持续时间差异后，对比不良事件的发生率。
1. 治疗持续时间与不良事件概述
首先，SG联合Pembrolizumab组的治疗持续时间更长：
- ADC组：SG中位治疗持续时间为8.9个月，Pembrolizumab为8.5个月。
- 化疗组：化疗中位治疗持续时间为6.2个月，Pembrolizumab为6.4个月。
由于ADC组的治疗时间更长，理论上不良事件的累积风险更高。因此，研究人员采用了EAIR（每患者年暴露发生一次特定TEAE的患者人数）来提供更公平的比较。
在总体治疗中出现的不良事件（TEAEs）方面，两组均超过99%的患者报告了TEAEs。ADC组最常见的TEAEs包括腹泻、恶心和中性粒细胞减少症；化疗组最常见的TEAEs包括中性粒细胞减少症、疲劳和贫血。
2. EAIRs分析：ADC组合的安全性优势
经过EAIR校正后，数据显示SG联合Pembrolizumab方案在多个关键指标上优于化疗联合Pembrolizumab：
- 剂量减少和停药率：调整治疗暴露时间后，导致剂量减少的TEAEs发生率差异（EAIR差值，–0.31）和导致治疗中断的TEAEs发生率差异（EAIR差值，–0.38）均有利于ADC/免疫组合。这表明SG联合方案的耐受性更好，患者能更长时间地维持治疗。
- 血液学毒性：贫血（EAIR差值，–0.59）和血小板减少症（EAIR差值，–0.44）的发生率在ADC组显著低于化疗组。
- 非血液学毒性：肺炎（EAIR差值，–0.08）和周围神经病变（EAIR差值，–0.26）的发生率在ADC组也更低。周围神经病变是紫杉类化疗的常见且难以逆转的副作用，ADC组的低发生率对于患者的生活质量具有重要意义。
3. 免疫相关不良事件（irAEs）对比
针对Pembrolizumab的特殊关注不良事件（TEAEs of special interest），ADC组的发生率普遍低于化疗组：
- 甲状腺功能减退：ADC组为7%，化疗组为16%。
- 肺炎：ADC组为3%，化疗组为8%。
- 输液反应：ADC组为5%，化疗组为9%。
这可能与化疗本身对免疫系统的影响以及不同药物的协同毒性有关。这些数据进一步支持了SG联合Pembrolizumab作为一线治疗的有利风险/获益平衡。
五、关键副作用的管理与可控性
虽然ADC联合免疫疗法在整体耐受性上表现出优势，但SG特有的副作用——腹泻和中性粒细胞减少症——仍是需要重点关注和管理的方面。研究人员强调，这些副作用是可预测且可管理的。
1. 中性粒细胞减少症（Neutropenia）
中性粒细胞减少症是SG和化疗共同的常见副作用。研究数据显示，两组中性粒细胞减少症的中位发生时间相似（ADC组中位19天，化疗组中位27天），中位持续时间也相近（ADC组9天，化疗组12天）。
- 预防性使用G-CSF：在ADC组中，接受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）一级预防的患者，其任何级别和3级及以上中性粒细胞减少症的发生率均低于化疗组中接受G-CSF预防的患者（ADC组分别为47%和35%；化疗组分别为65%和54%）。这表明，通过积极的预防性干预，SG相关中性粒细胞减少症的严重程度和发生频率可以得到有效控制。
- 剂量调整/停药：中性粒细胞减少症导致剂量减少的患者比例在两组中相近（ADC组19% vs 化疗组18%），导致停药的比例极低（ADC组1% vs 化疗组2%）。
2. 腹泻（Diarrhea）
腹泻是SG的标志性副作用之一。在本次研究中，腹泻的EAIR值有利于化疗组（EAIR差值，1.52），表明腹泻在ADC组中发生率更高。
- 发生时间与管理：ADC组腹泻的中位发生时间为14天，比化疗组（64天）更早。中位持续时间相似（ADC组7天，化疗组6天）。
- 干预措施：洛哌丁胺（Loperamide）是最常用的止泻药，ADC组90%的患者使用了该药，化疗组为77%。此外，ADC组有12%的患者使用了阿托品（Atropine）进行管理，而化疗组为3%。
- 剂量调整/停药：腹泻导致ADC组5%的患者剂量减少，化疗组为1%。因腹泻导致停药的患者比例在两组中均低于1%。
研究结论强调，尽管腹泻在SG组中更常见，但通过积极的止泻药物干预，该副作用是可预测和可管理的，不会显著影响患者的长期治疗依从性。
六、临床意义：为PD-L1+ mTNBC患者提供更优的一线选择
ASCENT-04研究的最新安全数据与此前公布的PFS数据相结合，为PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌患者的一线治疗提供了坚实的证据支持：
- 疗效显著：SG联合Pembrolizumab显著延长了患者的PFS，将疾病进展风险降低了35%。
- 耐受性更佳：尽管ADC组治疗持续时间更长，但经EAIR校正后，导致剂量减少和停药的风险更低。
- 毒性谱优化：相比化疗方案，ADC组合显著降低了贫血、血小板减少症、肺炎和周围神经病变等关键毒性的发生率，有助于维持患者的生活质量。
- 副作用可控：SG特有的腹泻和中性粒细胞减少症可通过积极的预防和支持性护理（如G-CSF和洛哌丁胺）有效管理。
总而言之，SG联合Pembrolizumab方案不仅在疗效上超越了传统的化疗联合免疫疗法，在安全性方面也展现出更优的风险/获益平衡，有望成为PD-L1阳性mTNBC患者新的标准一线治疗方案。
七、关于Sacituzumab Govitecan的获取渠道与海外用药选择
对于确诊为PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌的患者及其家属而言，了解最新的治疗方案后，下一步往往是关注药物的获取途径、价格和用药指导。
Sacituzumab Govitecan（Trodelvy）作为一种新型的抗体偶联药物，其可及性、价格和医保覆盖情况因国家和地区而异。对于国内尚未上市或医保尚未覆盖的创新药物，许多患者会选择通过合法的海外渠道获取药物。
- 药物价格与渠道：创新抗癌药物的定价通常较高。患者需要了解不同国家/地区的定价策略，并寻找可靠的购买渠道。
- 海外用药选择：通过专业的国际医疗服务平台，患者可以获取抗癌药品代购与国际直邮服务，确保药物来源的合法性、安全性和可追溯性。
- 专业咨询：由于TNBC的治疗方案复杂且个体化差异大，患者在决定用药前，应寻求专业的医疗建议。平台提供的AI辅助问诊服务可以帮助患者初步了解疾病和治疗方案，但最终决策仍需由主治医生根据患者的具体病情和PD-L1检测结果来确定。
在选择海外用药时，患者必须确保药物的质量和运输过程符合严格的冷链要求，以保证药物活性。同时，应密切关注药物的副作用，并严格遵循医生的剂量和管理建议，特别是针对腹泻和中性粒细胞减少症的预防性措施。
八、总结与展望
ASCENT-04研究的详细安全数据进一步巩固了Sacituzumab Govitecan联合Pembrolizumab在PD-L1阳性转移性三阴性乳腺癌一线治疗中的地位。该组合方案通过延长PFS并提供更优的耐受性，显著改善了患者的预后和生活质量。
随着更多临床数据的成熟，特别是总生存期（OS）数据的公布，这一联合方案有望在全球范围内被更广泛地采纳为新的治疗标准。对于面临治疗选择的mTNBC患者，应积极与医生沟通，评估自身的PD-L1状态，并考虑这一高效且耐受性良好的ADC/免疫联合治疗方案。
（注：本文内容基于临床研究数据，仅供医学信息参考，具体的治疗方案和药物获取渠道请咨询专业医疗机构和合法服务平台。）
